CAR-T细胞治疗进展（23）

随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

01 CAR-NK细胞疗法联合放疗

Front Immunol杂志近期发表的综述文章中，探讨了CAR-NK细胞疗法联合放射治疗在实体肿瘤治疗中的应用。这种联合治疗策略被视为对抗实体肿瘤的有潜力的新方法。

在CAR-NK研究中，使用的CAR结构与CAR-T细胞疗法相似，但研究人员开发了NK细胞特异性的胞内信号转导结构域，以增强其细胞毒性和持久性。由于CAR-NK细胞疗法具有双重细胞毒性和活化机制，因此在对抗实体瘤的异质性方面，它显示出比CAR-T细胞疗法更大的潜力。

联合CAR-NK细胞治疗和放疗的原理在于，放疗不仅直接对肿瘤细胞产生细胞毒性作用，还能诱导一系列影响免疫系统和肿瘤微环境的生物学反应。放疗可诱导肿瘤细胞中的免疫原性细胞死亡，释放损伤相关分子模式，同时改变肿瘤细胞表型，使肿瘤细胞更易受到免疫细胞的攻击。此外，放疗能刺激多种免疫和炎症因子的产生，将免疫细胞募集到肿瘤中，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。

放疗能够增强NK细胞的归巢和转运，诱导的血管正常化可逆转缺氧对CAR-NK细胞的抑制作用，同时增加NK细胞的浸润和识别，影响NK细胞的迁移，并减轻肿瘤负担和肿瘤异质性，避免CAR-NK细胞治疗过程中抗原逃逸。

与此同时，CAR-NK细胞治疗联合放疗也面临挑战。放疗的免疫抑制作用不容忽视，可能直接对免疫细胞产生细胞毒性作用。放疗的佳剂量、方案和治疗顺序也需要进一步研究。

02 BCMA CAR-T细胞治疗的优化策略

尽管CAR-T细胞疗法在治疗多发性骨髓瘤中表现出巨大潜力，但与治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤相比，多发性骨髓瘤患者接受BCMA CAR-T后的生存曲线并未显示出稳定的平台期。CAR-T细胞在体内的长期存留并不能阻止疾病的复发，这暗示抗原丢失并非肿瘤复发的原因。

研究人员发现，患者的基线BCMA表达水平会影响CAR-T细胞治疗的反应深度和预后生存。较低水平的靶点表达可能导致CAR-T细胞难以接收到足够的扩增信号，从而导致其在体内快速消失。CAR-T细胞与RNA疫苗的联合使用有可能改善这一问题。

接受BCMA CAR-T细胞治疗的患者中，约50%会出现骨髓瘤细胞上BCMA表达水平的下降，导致治疗耐药。因此，在使用CAR-T后，若考虑尝试其他靶向BCMA的免疫疗法，检测BCMA表达水平是必要的。目前，针对CD19、CD38、整合素β等相关替代抗原的研究正在进行中。此外，包含两个共刺激结合域的CAR-T也有助于增加抗肿瘤作用并延长有效治疗时间。

CAR-T产品的T细胞基线状态也会影响治疗效果。由于多发性骨髓瘤患者体内的免疫细胞存在数量与功能的缺陷，制造CAR-T细胞时，单采T细胞的质量对治疗效果至关重要。更多的幼稚和早期记忆T细胞、较高的CD4/CD8比率可引起更好的治疗应答。在体外扩增期，加入白介素7、白介素15等细胞因子也有助于增加幼稚及早期记忆T细胞占比。

既往治疗方案也对CAR-T细胞治疗的反应深度及持久度产生影响。与既往接受多线治疗的患者相比，来源于疾病早期阶段患者体内的T细胞质量更好。清淋方案的选择也会影响疗效。另外，部分药物如达雷妥尤单抗能塑造更为宽松的免疫微环境，减少环境抵抗。

肿瘤免疫微环境的免疫抑制也对CAR-T细胞治疗的效果产生影响。在BCMA CAR-T细胞治疗无应答的患者中，调节性T细胞的扩增、PD-1的上调及IL-10表达水平升高。与PD-1抑制剂的联合治疗可恢复BCMA CAR-T细胞治疗后进展患者的CAR-T细胞衰竭。

03 非霍奇金淋巴瘤的治疗突破

Mol Cancer期刊发表了一篇研究文章，介绍了一种新型CD19靶向CAR-T细胞免疫治疗产品AT101在治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中的人体临床试验结果。该研究的客观缓解率高达91.7%。

为了解决治疗后复发的问题，研究人员开发了一种新的人源化抗体h1218，并将其应用于多中心I期临床试验中。入组的12名患者中，包括7例弥漫大B细胞淋巴瘤、3例滤泡性淋巴瘤、1例套细胞淋巴瘤和1例边缘区淋巴瘤，中位年龄为62.5岁。这些患者至少接受过一种标准疗法后复发或难治，ECOG评分为0-1。在淋巴细胞清除后，患者接受了三个不同剂量的AT101治疗。

结果显示，在对治疗有反应的11名患者中，客观缓解率为91.7%，其中10名患者观察到完全缓解。治疗第1个月时，缓解率为83.3%，8名患者观察到完全缓解。第3个月时，8名有反应的患者中均达到完全缓解。特别值得注意的是，接受更高剂量AT101的6名患者中，完全缓解率达到100%。中位随访时间为9.3个月，无进展生存期达到75.0%，总生存率为82.5%。

（B. 肿瘤负荷从基线到治疗后佳反应的变化。C. 10号患者在输注前后 的 PET/CT 扫描，显示出完全的代谢反应）

在安全性方面，58.3%的患者至少发生过1次3级以上不良事件。33.3%的患者出现了细胞因子释放综合征，其中1例较严重。25%的患者出现了免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中1名患者在少剂量时出现了4级ICANS。

04 肺癌中的CAR-T靶点

CAR-T细胞在非小细胞肺癌治疗中显示出巨大潜力。目前正在研究多个具有高特异性的靶抗原，包括单独使用和联合策略以克服与实体瘤特定肿瘤微环境相关的障碍。有希望的靶标包括表皮生长因子受体（EGFR）、间皮素（MSLN）、前列腺干细胞抗原（PSCA）和黏蛋白1（MUC1）。同时针对这些靶标的多靶点CAR-T细胞也已被测试，可能比单独靶向更有效。

一些新的靶标也展现出了治疗潜力。目前正在关注的三个重点靶标是促红细胞生成素产生肝细胞受体A2（EphA2）、组织因子（TF）和酪氨酸激酶7（PTK7）。

EphA2是一种在超过90%非小细胞肺癌患者的肿瘤样本中发现的高度表达的蛋白质。有研究表明，EphA2的表达水平与患者的吸烟历史、预后不佳以及生存期缩短等因素有关联。针对这一靶标的CAR-T细胞疗法，在研究中显示了对肿瘤细胞的强效攻击能力。在体外实验中，研究人员观察到这些经过特殊设计的CAR-T细胞能够识别并杀死表达EphA2的肿瘤细胞。而在小鼠模型的实验中，注入这些CAR-T细胞的小鼠表现出肿瘤生长减缓或肿瘤体积减少的效果。

TF是一种在非小细胞肺癌中过度表达的分子。它不仅在肿瘤细胞表面高表达，而且与肿瘤的侵袭性和转移能力有着直接的联系。研究人员开发了一款CAR-T细胞，可以识别并攻击表达TF的肿瘤细胞，在实验室环境（体外）和小鼠模型（体内）的测试中，表现出了明显的疗效。注入这些CAR-T细胞的小鼠表现出肿瘤生长速度减慢，甚至在一些案例中观察到肿瘤体积减小。这表明针对TF的CAR-T细胞疗法能够有效抑制肿瘤的生长和转移。

PTK7是一种在多种实体瘤中发现的蛋白质，尤其在非小细胞肺癌中表达。这一发现促使研究人员开发了针对PTK7的CAR-T细胞。在体外实验中，这些特殊设计的CAR-T细胞表现出对表达PTK7的肿瘤细胞的强效攻击能力。在小鼠模型的实验中，注入了这种CAR-T细胞的小鼠显示出了肿瘤生长速度的明显减慢，并在一些情况下观察到了肿瘤体积的减小。