工程化MSCs来源的EVs增强骨质疏松症的治疗（二）

MSCs是一类高度丰富的成体干细胞，在世界各地都有广泛的研究。MSCs具有自我更新和多谱系分化能力，使其能够分化为各种细胞类型，如脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞，从而在维持骨生理平衡方面发挥重要作用。MSCs还可以抑制几种主要免疫细胞的增殖和功能，包括T和B淋巴细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞，从而调节免疫反应。MSCs主要采用三种机制来治疗OP：1、迁移和归巢，即MSCs在接收到特定信号后，迁移到损伤部位以发挥其组织修复作用；2、血管生成的诱导，大量临床前和临床研究表明，MSCs通过血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞生长因子2（FGF2）和血管生成素促进血管生成；3、免疫调节，其中MSCs发挥免疫调节作用的一种机制是通过单核细胞吞噬注射的MSCs，从而刺激和诱导免疫反应。

然而，由于与细胞周期相关的基因失调和染色体不稳定性增加，MSCs的持久繁殖增加了肿瘤发生的可能性。同时，细胞去分化和免疫排斥等挑战进一步阻碍了MSCs的临床应用。研究发现，MSCs主要通过释放EVs对疾病产生影响。与MSCs相比EVs具有优越的特性，包括免疫静止性、非致癌性、增强的稳定性、细胞和组织特异性靶向性以及无血管阻塞。

EVs存在两种主要亚型——外泌体（exosomes）和胞外体（ectosomes）。外泌体是较小的囊泡（约50-150 nm），以产生管腔内囊泡（ILVs）；当多泡体（MVBs）与质膜融合时，这些ILVs作为外泌体分泌。胞外体大小不到100 nm至几μm直径，包括微泡、微粒和大囊泡，胞外体是通过质膜向外突出并随后脱落到细胞外空间形成的。在程序性细胞死亡的整个过程中，源自细胞残余的凋亡体同样被归类为EVs。

EVs通常根据外泌体、微泡和凋亡体进行分类，主要通过三种离散机制调节受体细胞的功能：（1）EVs膜上存在的跨膜蛋白与细胞膜上相应受体的相互作用，从而启动影响靶细胞的信号级联；（2） EVs与细胞膜的融合，促进生物活性成分向细胞质的输送，从而调节或改变细胞内信号通路；（3） EVs通过内吞作用内化为细胞，将其货物释放到指定的细胞器中。融合后，通过EVs转移的mRNA可以翻译成蛋白质，而传递的微小RNA（miRNA）调节mRNA翻译并参与各种生物过程，包括促进成骨、骨再生和矿化，以及血管网络形成。

研究发现，EVs是细胞间通讯的关键介质，因为它们不仅能将膜蛋白和脂质，还能将RNA、细胞质蛋白和各种信号分子运送到接受细胞。EVs可以旁分泌影响细胞表型、募集、增殖和分化。EVs的功能主要取决于其货物，在装载不同材料时表现出不同的功能，例如骨微环境中与年龄相关的分子的积累可能导致OP，或作为相关药物治疗的载体。EVs对OP的治疗作用主要表现为促进血管生成、调节免疫反应和炎症、刺激成骨细胞增殖和分化以及抑制破骨细胞的增殖和分化。