肥胖与代谢综合征，膳食纤维干预的相关进展

肥胖和代谢综合征在全球范围内日益流行，是21世纪人类健康面临的重大威胁之一。据世界卫生组织(WHO)全球数据估计，目前全球约13%(即近65亿)成年人口受肥胖症影响。

肥胖和代谢综合征对健康的危害包括增加患心血管疾病、糖尿病和高血压的风险，影响身体的免疫系统和内分泌系统，还可能导致肝脏疾病等。

更令人担忧的是，模型预测到2030年，约五分之一的成年人将患有肥胖症，这些数字突显了寻求新疗法的迫切需要，这些新疗法将独特地利用肥胖和代谢综合征背后的复杂途径来促进体重减轻以及代谢和免疫系统的调节。

"肥胖"是指身体过度脂肪堆积，超过正常范围的体重。通常是由于摄入热量过多，消耗热量不足导致的。同时肥胖患者还伴有慢性低度炎症，以及肠内分泌和神经激素的失调。

体重通过激素、神经和代谢途径之间复杂的相互作用进行调节，并受到许多环境因素的影响。能量摄入和支出之间的不平衡可能是由于多种因素造成的，包括饮食行为的改变、异常的饱腹感或饥饿感以及低能量支出。

目前主要有两种新兴的治疗方式：通过肠道微生物群和膳食纤维。肠道微生物群通过涉及粘膜和全身免疫、激素和神经系统的多种机制，深刻影响能量稳态的各个方面。

膳食纤维对新陈代谢和肥胖的益处也已通过机制研究和临床试验得到证明，在本文，我们讨论了不同纤维的理化特性、纤维和肠道微生物群如何相互作用以调节体重稳态的新发现，以及与使用膳食纤维作为补充策略。

了解膳食纤维沿胃肠道的生理效应，包括肠道微生物群的作用，将支持开发利用微生物群和临床特征来预测个体对纤维补充反应的精医学方法，用于调节免疫、代谢和体重稳态。随着临床前和临床研究继续探索膳食纤维能够促进哪些与健康相关的微生物群和代谢物，对这种纤维-微生物群的相互作用将为开发基于纤维的精营养提供框架，以实现更优化、个性化的肥胖和代谢综合征相关治疗。

01

关于肥胖你需要知道的

为了更好地预防和改善肥胖，我们需要先了解关于肥胖的一些知识。

肥胖的病理生理学

✦ 肥胖患者肠内分泌和神经激素会失调

肥胖不仅仅是体重过高，其实是一种复杂的慢性进行性疾病，其特征是体内脂肪堆积过多以及肠内分泌和神经激素信号通路失调，从而增加食欲和能量储存。

✦ 肥胖还伴有慢性低度炎症

肥胖也被描述为一种慢性低度全身炎症，循环促炎细胞因子水平升高，对中枢神经系统(CNS)以及参与能量和代谢稳态的所有器官产生负面影响。

肥胖个体下丘脑尺寸的增加被认为是由于下丘脑炎症所致，这将加剧能量稳态失调。内脏脂肪组织和胃肠道失调似乎是全身炎症的主要原因。来自肥胖动物模型的大量证据支持肠道微生物群衍生的脂多糖数量增加通过增强细胞旁运动或通过乳糜微粒运输的跨细胞途径进入体循环的作用，从而启动许多炎症途径，进一步导致体重增加。

尽管来自人类研究的证据不如来自动物模型的结果清楚地表明肠道来源的脂多糖与肥胖之间的关联，但人体中的一些研究结果已将全身性脂多糖增加与肥胖联系起来，特别是与肥胖相关的代谢疾病风险。

此外，一些人类研究的结果表明，高水平的餐后内毒素血症先于2型糖尿病的发生，这表明存在潜在的致病作用。

能量稳态的控制

在正常生理条件下，能量稳态通过调节饮食行为和能量储存的肠内分泌和神经激素信号通路受到严格控制。除了胰腺产生胰岛素和胰高血糖素之外，胃肠道和脂肪组织也会产生主要整合在下丘脑内的信号，以调节食物摄入和能量消耗。

✦ 肠内分泌激素有促食欲和抑制食欲两种作用

肠内分泌激素，由整个胃肠道中专门的肠内分泌细胞(EEC)响应营养和其他信号而释放。这些激素在胃肠道和远处器官中发挥局部作用，协调能量稳态的维持，包括饥饿、饱腹感、肠道屏障完整性、肠道转运、血糖控制和整体能量平衡。

肠内分泌激素的功能可根据其促食欲(刺激食欲)和厌食(抑制食欲)特性大致分类。胆囊收缩素(CCK)、肽 YY(PYY)、胰高血糖素样肽1(GLP1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胃泌酸调节素是主要由小肠EEC产生并在餐后释放以诱导饱腹感和减少食物的摄入。

从胃中释放的生长激素释放肽和从结肠中的EEC释放的胰岛素样因子5(INSL5)充当促食欲信号。瘦素和脂联素从脂肪组织中释放，也有助于调节饮食行为和能量稳态。

✦ 进食速度和食物适口性也会影响能量摄入

然而，肠道源性食欲激素的水平并不一定与能量摄入相关；此外，一些研究表明，人类对急性饮食的激素反应并未表现出对常量营养素摄入量长期差异的实质性适应。这些发现表明，其他因素，例如食物能量密度和食物摄入速度以及食物的适口性，可能会增加人类的能量摄入。

✦ 中枢神经系统调节饥饿、饱腹感和能量储存

中枢神经系统是多种肠道源性激素的重要作用部位，也是通过整合涉及自主下丘脑回路、皮质执行回路和皮质边缘奖励通路的大脑网络来调节饥饿、饱腹感和能量储存的中枢调节器。

下丘脑的弓状核内有两个独立且相对的神经元群：促食欲NPY-AgRP神经元和促厌食POMC-CART神经元。

NPY-AgRP神经元被能量不足和信号(如生长激素释放肽)激活，以刺激食物摄入，并被胃肠道中营养物质的存在和饱足信号(如CCK和PYY)抑制。相比之下，瘦素等信号激活POMC-CART神经元会抑制进食，并由于释放与大脑黑皮质素受体结合的α-黑素细胞刺激激素而改变葡萄糖代谢。

✦ 肥胖患者的能量信号受损导致易暴饮暴食

有证据表明，肥胖成人中营养信号的受损会导致暴饮暴食和肥胖。在一项针对健康体重个体和肥胖个体的单盲、随机、对照交叉研究中，结果显示，肥胖个体在大脑对摄入营养素的反应中表现出整体和营养特异性受损。因此肠道和脂肪源性激素以及中枢神经系统共同是能量稳态治疗操纵的基本目标。

过去二十年的研究表明，肥胖代谢特征的特征是人类血清胆囊收缩素、胰岛淀粉样多肽、胃饥饿素、INSL5和胰岛素水平升高，同时瘦素、GLP1和PYY水平降低。

重要的是，这些血浆激素水平被发现随着减肥手术后肥胖的解决而恢复正常，从而强调了它们作为关键治疗靶点的作用。

基于药物的疗法

✦ 激素药物的疗法会受到胃肠道耐受性的影响

针对肥胖的内源性神经分泌机制的药物是治疗肥胖和代谢综合征有效的长期药物疗法。GLP1激动剂(索马鲁肽、利拉鲁肽和西他列汀)已被证明对持续减肥和改善心脏代谢功能具有良好功效。

使用作用于GIP、GLP1或胰高血糖素受体的双重和三重激素受体激动剂的临床试验已显示出在减肥和改善代谢参数方面的卓越功效。

然而，这些基于肠降血糖素的疗法的使用目前受到高成本、有限的医疗保健覆盖范围和胃肠道耐受性问题的限制。此外，人们还担心这些药物对肠道功能的长期影响。

✦ 基于饮食的疗法将是未来的趋势

由于这些限制，人们越来越有兴趣开发替代性肠促胰岛素靶向疗法，特别是基于饮食的方法，通过使肠促胰岛素激素(如GLP1和GIP)水平正常化来治疗肥胖并预防肥胖相关代谢功能障碍的发生。

02

膳食纤维和代谢健康

在动物模型和人类中进行的大量研究表明膳食纤维摄入对宿主代谢和减肥有好处，因此增加膳食纤维摄入量作为一种基于饮食的肥胖疗法已引起广泛关注。

膳食纤维是碳水化合物的一种聚合物，主要存在于植物食物中，可抵抗哺乳动物基因组中编码的酶的消化；它们到达近端结肠，在其中经历肠道微生物群不同速率和程度的糖分解发酵。

✦ 目前大部分人群膳食纤维摄入不足

膳食纤维的生理益处多种多样，取决于其理化特性和摄入量，膳食纤维的推膳食摄入量为每1000kcal 14克(成年女性每天25克，成年男性每天38克)。然而，目前大部分人群通常每天摄入的纤维少于15克，即推量的一半左右。

✦ 肠道微生物在纤维代谢促进健康中起重要作用

几项大型前瞻性研究已经证明了纤维消耗与代谢健康之间的关联，目前的工作强调了肠道微生物群在将膳食纤维摄入与有益效果联系起来。

越来越多的证据表明，肠道微生物群通过涉及免疫、激素和神经系统影响的多种机制，深刻影响能量稳态的各个方面，并且肠道菌群失调或肠道微生物类群的异常组成可能会导致能量代谢紊乱并对脂肪组织、肌肉和肝脏造成影响。

肠道微生物群发酵纤维会释放出多种代谢物，包括短链脂肪酸、酚类和吲哚化合物、支链脂肪酸、乳酸、琥珀酸和各种气体(氢气、二氧化碳、甲烷、一氧化氮和含硫化合物)。

肠道微生物产生代谢物的途径和前体对饮食摄入具有高度适应性；因此，通过特定的饮食干预措施(例如膳食纤维)来针对微生物代谢是改善代谢功能障碍和肥胖的关键因素。

短链脂肪酸

短链脂肪酸是通过微生物可接触的膳食纤维发酵产生的主要代谢物，人体肠腔中主要短链脂肪酸的相对比约为乙酸盐(60)：丙酸盐(20)：丁酸盐(20)。

短链脂肪酸可以通过与G蛋白偶联受体相互作用并抑制组蛋白脱乙酰化来介导多种局部和外周效应，从而导致基因表达的表观遗传调节变化。

丁酸盐在结肠中被结肠细胞用作能量来源，而丙酸盐和乙酸盐通过门静脉吸收到肝脏，其中丙酸盐主要用作糖异生和脂肪生成的底物；相反，乙酸盐以更高的量进入体循环。

✦ 短链脂肪酸影响激素分泌从而改善葡萄糖代谢

除了纤维对胃排空和抑制消化的影响已得到充分证明外，增加饮食中的纤维含量可能会通过产生短链脂肪酸来帮助减肥和葡萄糖代谢。

大量体外和小鼠研究表明，短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体GPR41和GPR43(也称为FFAR3和FFAR2)直接刺激肠道肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)。

体内研究表明，急性直肠输注醋酸盐或短链脂肪酸混合物会增加PYY和GLP1的全身水平。此外，一项人体研究表明，与单独使用菊粉相比，在20名健康成年人中，急性口服菊粉丙酸盐会增加全身PYY和GLP1的水平，并减少食物摄入量，这表明丙酸盐水平增加在调节血糖新陈代谢方面发挥着作用。

✦ 短链脂肪酸影响神经系统抑制食欲和能量摄入

短链脂肪酸还可以直接与肠神经系统相互作用，从而允许肠道来源的短链脂肪酸向大脑直接发出信号。小鼠研究表明，短链脂肪酸给药可通过中枢神经系统相关机制抑制食欲和能量摄入。

此外，体外和小鼠研究表明，短链脂肪酸可以通过多种机制增强血脑屏障，包括减少氧化和促炎途径以及增加紧密连接蛋白。

在小鼠研究中，乙酸盐和丁酸盐已被证明可以穿过血脑屏障并刺激迷走神经和下丘脑，从而调节食物摄入量和饱腹感。使用功能性磁共振成像的人体研究表明，结肠丙酸盐输送减少了与食物渴望相关的大脑区域的活动，并减少了食物摄入量。

需要注意的是，尽管在人脑和脑脊液中发现了可测量浓度的短链脂肪酸，但人脑对循环短链脂肪酸的摄取似乎有限，这表明一些记录在案的循环短链脂肪酸对大脑活动的影响可能是这是由于短链脂肪酸诱导的与免疫和内分泌系统的相互作用，而不是大脑内的直接相互作用。

✦ 短链脂肪酸影响脂肪的分解和积累

在培养的小鼠和人类脂肪细胞中，乙酸盐和丙酸盐已被证明能够以G蛋白偶联受体依赖性方式促进脂肪分解并抑制脂肪生成，从而可能减少非脂肪组织和脂肪组织中的全身脂质循环和脂肪积累，同时还提高胰岛素敏感性。

在人类研究中，短链脂肪酸的直肠给药已证明可以促进全身脂肪分解，并且在体外培养的人类脂肪细胞中，短链脂肪酸也已被证明可以刺激瘦素分泌。短链脂肪酸还可以减少人类外植体脂肪组织的促炎细胞因子分泌，因此可能有助于减少与肥胖相关的全身低度炎症。

注意：仍然存在一些不确定性

然而，尽管大量工作支持短链脂肪酸在调节体重增加和宿主代谢方面具有潜在的有益作用，但该领域关于短链脂肪酸在肥胖中的作用仍然存在很大的不确定性，因为许多影响主要体现在小鼠模型无法在人类研究中复制。

事实上，据报道短链脂肪酸水平升高和降低都与肥胖有关。然而，大多数人类研究测量粪便样本中的 短链脂肪酸，这反映了生产、吸收和利用的净结果，并不一定反映可能更相关的全身水平。

为了支持这一观点，对160名BMI在19.2 kg/m2至41kg/m2且葡萄糖代谢正常或受损的参与者进行的横断面研究中证明，全身短链脂肪酸水平与空腹甘油呈负相关。三酰甘油和游离脂肪酸，与空腹GLP1呈正相关，而粪便水平与这些参数均无关联。此外还发现循环醋酸盐与胰岛素敏感性之间呈负相关，而丙酸盐与胰岛素敏感性呈正相关。

总体而言，研究短链脂肪酸对宿主代谢的生理影响的可用人体体内数据仍然有限。由于纤维、肠道微生物群和人体新陈代谢之间相互作用的复杂性，目前尚不清楚增加纤维摄入量的有益影响是由于微生物代谢和某些代谢物(例如短链脂肪酸)的产生或其他有据可查的影响而产生的纤维的变化，包括运输时间、营养吸收或粪便膨胀和结合的改变。

乳酸和琥珀酸

除了短链脂肪酸之外，肠道微生物群还在膳食纤维发酵过程中产生乳酸和琥珀酸，然而，这些代谢物通常被认为是微生物生产短链脂肪酸的中间体。

✦ 肥胖和代谢综合征患者乳酸和琥珀酸含量增加

乳酸和琥珀酸以低浓度存在于血液和组织中，与没有肥胖的人相比，在肥胖和代谢综合征患者中检测到的水平有所增加。乳酸是宿主衍生的葡萄糖代谢产物，当糖酵解通量超过线粒体氧化时，血液中的乳酸会增加。

✦ 乳酸可能作为活性信号分子减少促炎反应

因此，乳酸可以被认为是葡萄糖代谢受损的生物标志物。此外，体外和小鼠研究表明，乳酸可以作为活性信号分子，调节脂肪细胞功能和代谢，并通过GPR81依赖性和非GPR81依赖性来减少脂肪组织和免疫细胞功能中的促炎症反应。

由于这些有益的发现，有人建议通过增加纤维摄入量和由此产生的乳酸产量来靶向GPR81可能代表肥胖和代谢紊乱的新治疗靶点。

✦ 琥珀酸作为代谢稳态的一种信号分子

尽管琥珀酸传统上被认为是三羧酸循环的代谢物，但目前的研究已证明琥珀酸可作为参与应激和组织损伤的代谢信号。

肠腔中琥珀酸含量较低，但对小鼠的研究发现，细胞外琥珀酸的浓度随着纤维摄入量的增加而增加。琥珀酸可以通过与几种不同细胞类型(包括脂肪细胞和免疫细胞)上的琥珀酸受体1(SUCNR1；也称为GPR91)结合而充当信号分子。

在人类中，横断面研究报告称，血浆琥珀酸水平、肥胖和葡萄糖代谢损伤之间存在负相关。据报道，琥珀酸还可以充当生热激活剂和褐变剂，并且对脂肪分解具有影响。

一项使用脂肪细胞特异性Sucnr1敲除小鼠和从肥胖人群中分离出的人类脂肪细胞的研究发现，通过与SUCNR1相互作用调节脂肪细胞中的生物钟和瘦素表达，琥珀酸诱导的代谢效应具有新功能。

✦ 琥珀酸可能有助于解释代谢与炎症之间的联系

还有强有力的证据表明琥珀酸-SUCNR1信号传导可以充当代谢应激和炎症之间的联系。

利用人类原代巨噬细胞证明，细胞外琥珀酸可以诱导巨噬细胞产生抗炎作用。有趣的是，肥胖与全身琥珀酸水平高有关，但脂肪组织驻留巨噬细胞中琥珀酸受体的表达减少，这可能有助于解释为什么肥胖患者往往无法控制炎症。

在小鼠模型中，研究表明，肠道微生物群响应补充低聚果糖 的饮食而产生的琥珀酸增加，通过充当肠道糖异生的底物并随后减少肝脏葡萄糖的产生来改善血糖控制和能量代谢。

随着越来越多的研究检查琥珀酸诱导的生理效应，它可能有助于阐明细胞外琥珀酸的作用及其在调节宿主代谢中的局部和全身作用模式以及如何好地针对这些途径。

肠道气体

✦ 微生物发酵膳食纤维产生的气体会导致一些胃肠道症状

膳食纤维经微生物发酵还会进一步产生H2、CO2和CH4等气体。然而，纤维发酵过程中气体产量的增加可能会引起不良症状，并且是个体不耐受高水平纤维的主要原因之一。

因此，还需要进行更多研究来增加肠道气体对宿主生理和代谢影响的了解，使用纤维和大量营养素的饮食控制来减轻患有与产气相关的胃肠道疾病的患者症状。

03

膳食纤维对胃肠道的生理作用

了解膳食纤维在胃肠道中的生理效应机制，包括其与肠道微生物群的作用，将有助于开发基于膳食纤维的补充策略，以调节免疫、代谢和体重稳态。

膳食纤维的异同

所有膳食纤维的共同特征是它们的低聚或多聚碳水化合物结构可抵抗小肠的消化，并且如果分离和合成，则对人类健康显示出生理益处。然而，纤维之间的化学和物理结构以及理化特性存在巨大的异质性。

常见分离和合成的商业膳食纤维

✦ 膳食纤维的差异会影响其对人体的作用

具有较长、无支链的线性碳水化合物结构(如纤维素)通常不溶于水性溶剂，阻碍了人类肠道微生物群对其进行发酵，使较少的微生物能够接触到这种结构。

相比之下，具有混合连接或支链的低聚合物和聚合物通常可溶于水，更容易被肠道微生物接近。因此，随着聚合度的增加，可溶性纤维倾向于将水和其他化合物截留在聚合物内和聚合物之间，从而以浓度依赖性方式增加粘度。分子量也会影响微生物的发酵和短链脂肪酸生产速率；然而，分子量与发酵之间的关系取决于纤维结构，且不一定是线性的。

尽管纤维通常根据物理化学性质(例如溶解度、粘度、结合能力或发酵性)进行分类，但这种分类并不能反映离散纤维结构所表现出的全部性质。

例如，来自高粱或稻米等草类的阿拉伯木聚糖低聚物或简单结构的聚合物很容易发酵，而复杂结构的阿拉伯木聚糖要么在整个结肠中缓慢发酵，要么很难被人类肠道微生物群作用。

因此，了解纤维的结构和理化特性，尤其是分离或合成后的纤维，对于更精确地应用纤维来治疗肥胖至关重要。

近端胃肠道的生理反应

膳食纤维的理化特性影响它们在胃肠道中的作用，从而决定它们对炎症、代谢和能量稳态的影响。

✦ 粘性纤维和较大纤维会增加饱腹感并减少摄入

从口腔开始，粘性纤维和大纤维颗粒(如谷类麸皮)可以通过获得更坚硬和耐嚼的食物基质来延长咀嚼和口腔感官暴露，从而改变内分泌相对饱腹感的反应并减少能量摄入。

当食品应用中热量密集的糖和脂肪减少时，菊粉、低聚果糖和微纤丝纤维等纤维也可以保持感官特性(如甜味和口感)。天然食品中的纤维基质进一步充当唾液淀粉酶等消化酶的屏障。咀嚼过程中这些三维植物细胞壁结构的维持影响细胞内成分(如淀粉)沿胃肠道的生物利用度。

增加食糜粘度的纤维，例如较高分子量的混合连接或支化聚合物和微纤丝纤维，可促进胃扩张并延迟胃排空。小肠腔内增加的食糜粘度通过限制营养物质向粘膜扩散和内源性消化酶的活性进一步延迟营养物质吸收，这通过触发回肠破裂进一步减慢近端胃肠传输。

✦ 纤维结构影响脂质的吸收和利用率

除了粘度之外，某些纤维结构还可以结合或捕获化合物，例如常量营养素和微量营养素、酚类和胆汁酸，从而延迟或阻止小肠吸收。胆汁酸与膳食纤维的结合会干扰胆汁酸的肠肝循环并阻碍胶束形成，从而减少脂质的吸收和利用率。

此外，增加纤维结合胆汁酸向大肠的输送可能会导致微生物胆汁盐水解酶和 7α-脱羟酶将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。对人类和小鼠的研究以及使用分离的人类胰岛和哺乳动物培养细胞的体外实验表明，这些次级胆汁酸通过多种膜和核受体(包括G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)和法尼醇X受体，导致饱腹感增加、肝糖原合成、肝脏、棕色脂肪和肌肉组织中的胰岛素分泌和能量消耗。

一项针对肥胖和2型糖尿病患者(n=23)的研究证明，将结合胆汁酸输送到回结肠区域可降低餐后血糖和空腹胰岛素水平，并增加GLP1分泌，这支持了胆汁酸在葡萄糖代谢中的作用。