甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的循征评价

【关键词】  慢性粒细胞白血病 甲磺酸伊马替尼

　　Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｍａｔｉｎｉｂ Ｍｅｓｙｌａｔｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ

　　Ｒｅｖｉｅｗｅｒｓ： ＧＥＮＧ Ｓｕ-ｘｉａ，ＤＵ Ｘｉｎ

　　Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ； Ｉｍａｔｉｎｉｂ Ｍｅｓｙｌａｔｅ
Ｒｅｖｉｅｗｅｒｓ’ ａｄｄｒｅｓｓ： Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｍｏｔｏｌｏｇｙ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ  ５１００８０， Ｃｈｉｎａ

１  文献类型

　　治疗。

２  证据水平

　　１ｂ。

３  文献来源

　　① Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ＳＧ， Ｇｕｉｌｈｏｔ Ｆ， Ｌａｒｓｏｎ ＲＡ， ｅｔ ａｌ． Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｎｄ ｌｏｗ-ｄｏｓｅ Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ-ｐｈａｓｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２００３，３４８：９９４－１００４．

　　② Ｈｕｇｈｅｓ ＴＰ， Ｋａｅｄａ Ｊ， Ｂｒａｎｆｏｒｄ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｏｒ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ ｐｌｕｓ Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｉｎ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ［Ｊ］． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２００３，３４９：１４２３－１４３２．

４  背  景

　　甲磺酸伊马替尼（Ｉｍａｔｉｎｉｂ Ｍｅｓｙｌａｔｅ）是一种酪氨酸激酶的选择性抑制剂，Ⅰ和Ⅱ期临床研究表明甲磺酸伊马替尼对各期慢性粒细胞白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＭＬ）患者均具有较好的抗白血病效应，尤其是干扰素治疗失败的ＣＭＬ慢性期（ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｈａｓｅ，ＣＰ）患者其疗效更是令人振奋［１－４］，但是，标准剂量甲磺酸伊马替尼取代干扰素＋低剂量阿糖胞苷作为新诊断ＣＭＬ患者的一线治疗药物是否可获得满意的临床疗效尚无定论。

５  目  的

　　评价标准剂量甲磺酸伊马替尼作为新诊断ＣＭＬ患者的一线治疗药物的疗效是否优于干扰素和低剂量阿糖胞苷联合治疗方案的疗效。

６  条  件

　　该研究由１６个国家的１７７个医院和５个分别位于澳大利亚、英国、西雅图、美国和瑞士的实验室共同参与。

　　患者入组时间：２０００年６月至２００１年１月。

７  方  法

　　前瞻性、多中心、开放、随机对照Ⅲ期临床试验。

８  对  象

　　纳入标准：年龄１８～７０岁，６个月内确诊的ｐｈ染色体阳性的ＣＭＬ-ＣＰ患者（慢性期指原始细胞比例 ＜ １５％，嗜碱性粒细胞比例 ＜ ２０％，外周血和骨髓原始细胞＋早幼粒细胞 ＜ ３０％）。

　　排除标准：患有髓外疾病（不包括肝脾肿大）；血小板低于１×１０５／ｍＬ（与治疗无关）；服用过除羟基脲和／或阿那格雷以外的药物；肝氨基转移酶、血清胆红素和血清肌酐高于正常上限的１．５倍；女性患者妊娠试验阳性；ＥＣＯＧ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）功能状态评分３或更差；患有其它不可控制的严重疾病；接受过化疗或与研究相关的药物治疗；造血干细胞移植术后患者；４周内做过大型手术；已知血清ＨＩＶ阳性（不允许筛选）；５年内患有其他癌症（基底细胞癌和宫颈原位癌除外）。

９  干  预

　　１ １０６例入选患者随机分为两组，甲磺酸伊马替尼组：接受４００ ｍｇ／ｄ的剂量治疗；联合治疗组：在不产生３～４级毒性的情况下，首先接受剂量逐渐增加的α干扰素（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ-α）治疗（目标剂量为每天５万单位每平方米体表面积），一旦达到ＩＦＮ-α的大耐受剂量，每天可皮下追加低剂量阿糖胞苷２０ ｍｇ／ｍ２，大剂量为４０ ｍｇ／ｄ，每月仅用１０天；前６个月，为了使白细胞数降至２×１０４／ｍＬ以下，两组均可给予羟基脲治疗，若出现了严格界定的治疗失败或不耐受，患者可转到另一组治疗。

　　若治疗３个月还没有发生完全血液学反应或１２个月还没有产生至少一次次要细胞遗传学反应（ｐｈ染色体阳性细胞占分裂中期细胞比例为３６％～６５％），甲磺酸伊马替尼组在没有剂量依赖的副作用的情况下可增加到４００ ｍｇ、每天两次，联合治疗组大剂量的阿糖胞苷每月可用１５天。

１０  评价指标

　　主要终点指标：疾病进展即出现下列情况之一者：１）治疗过程中任何原因导致的死亡，２）进展到加速期或急变期，３）失去完全血液学或主要细胞遗传学反应，４）白细胞数增加。

　　次要终点指标：完全血液学反应率，主要或部分细胞遗传学反应率，安全性和耐受性，ＢＣＲ-ＡＢＬ融合基因下降水平以及ＢＣＲ-ＡＢＬ下降至少３个对数级的患者所占的比例。

１１  主要结果

　　缓解和疾病进展情况：本研究经过中位时间１９个月的随访，发现甲磺酸伊马替尼组总的完全血液学、主要和完全细胞遗传学缓解率均明显高于联合治疗组（表１），且缓解速度快，获得完全血液学缓解的中位时间分别为１个月（甲磺酸伊马替尼组）和２．５个月（联合治疗组），Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ方法估计甲磺酸伊马替尼组和联合治疗组１８个月的完全血液学、主要和完全细胞遗传学缓解率分别为９６．８％和６９％、８７．１％和３４．７％、７６．２％和１４．５％，同时还发现甲磺酸伊马替尼组１２个月和１８个月的疾病进展和患者存活情况优于联合治疗组（表２）。

　　安全性和耐受性：甲磺酸伊马替尼组治疗相关的不良事件一般为１～２级，皮下水肿、恶心、肌肉痉挛和皮疹常见，３或４级不良事件很少；而联合治疗组３或４级不良事件多见，包括疲劳、抑郁、肌痛、关节痛、中性粒细胞减少和血小板减少。

　　ＢＣＲ-ＡＢＬ检测结果：甲磺酸伊马替尼治疗组和联合治疗组获得完全细胞遗传学缓解的患者分别有３３３例和３７例患者进行定量ＰＣＲ检测ＢＣＲ-ＡＢＬ水平。完全细胞遗传学缓解时，ＢＣＲ-ＡＢＬ的水平相对于基线下降的中位数分别为２．５（甲磺酸伊马替尼组）和２．２（联合治疗组）个对数级（Ｐ＝０．０３６），只有甲磺酸伊马替尼治疗组的部分患者ＢＣＲ-ＡＢＬ水平下降至少３个对数级（Ｐ＝０．０１９）。两组患者体内ＢＣＲ-ＡＢＬ水平降低的程度也不相同，甲磺酸伊马替尼组ＢＣＲ-ＡＢＬ下降更快，１２个月后甲磺酸伊马替尼组有５７％的患者ＢＣＲ-ＡＢＬ下降至少３个对数级，而联合治疗组仅２４％（Ｐ＝０．００３），分别占甲磺酸伊马替尼和联合治疗组初始总人数的３９％和２％（Ｐ ＜ ０．００１），但ＢＣＲ-ＡＢＬ检测不到的患者仅占获得完全细胞遗传学缓解患者的４％左右。进一步观察还发现获得缓解和ＢＣＲ-ＡＢＬ水平降低与患者的存活率密切相关：治疗１２个月获得完全细胞遗传学缓解且ＢＣＲ-ＡＢＬ水平降低至少３个对数级的患者、仅达到完全细胞遗传学缓解而ＢＣＲ-ＡＢＬ水平下降低于３个对数级的患者和未获得完全细胞遗传学缓解的患者２４个月的无进展存活率分别为１００％、９５％和８５％。此外，Ｓｏｋａｌ评分的高低对ＢＣＲ-ＡＢＬ水平也有明显影响。

１２  结  论

　　新诊断的ＣＭＬ-ＣＰ患者，甲磺酸伊马替尼作为一线治疗药物其血液学、细胞遗传学、分子生物学缓解率，耐受性，疾病进展情况以及ＢＣＲ-ＡＢＬ降低的水平均明显优于ＩＦＮ-α＋低剂量阿糖胞苷治疗。

１３  注  释

　　统计学方面：样本量的估计根据疾病进展率的不同而定。主要终点事件分析根据意向治疗分析原则进行，反应率的９５％可信区间采用Ｐｅａｒｓｏｎ-Ｃｌｏｐｐｅｒ Ｌｉｍｉｔｓ估计，两组患者疗效上的差异采用Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ确切概率法比较，血液学和细胞遗传学反应率根据Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ方法估计，并采用Ｌｏｇ-ｒａｎｋ检验评估疗效。两组患者完全细胞遗传学缓解时或缓解后ＢＣＲ-ＡＢＬ下降程度的比较采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ秩和检验。

　　资金来源：本研究受诺华公司资助。

１４  评  论
　　
　　本研究是一项交叉设计的临床随机对照研究，因为Ⅱ期临床研究结果显示甲磺酸伊马替尼在ＩＦＮ-?琢治疗失败的ＣＭＬ慢性晚期患者获得了较高的细胞遗传学反应，且耐受性良好［４］，因此，研究人员认为采用交叉设计的方法即对起始治疗无反应或不能耐受者可进入另一组继续治疗，既有利于病人的治疗，又能更全面体现所评价药物的疗效。结果发现从联合治疗组转入甲磺酸伊马替尼治疗组的患者远远多于从甲磺酸伊马替尼治疗组转入联合治疗组的患者，而且还获得了良好的血液学（８２．４％）和细胞遗传学（５５．７％）缓解率，这与Ⅱ期研究结果相似。而甲磺酸伊马替尼连续治疗的患者，其血液学和细胞遗传学缓解率更高，分别为９５．３％和８５．２％，充分体现了甲磺酸伊马替尼对ＣＭＬ-ＣＰ患者的抗白血病效应。

　　试验过程中，由于部分患者中止治疗或转到另一组治疗，使得疗效分析更为复杂，但是，尽管本研究中采用了保守的统计学方法（如Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ方法）评估血液学和细胞遗传学反应率、根据严格的意向分析原则确定疾病进展情况，两组之间的差异仍很明显，并且联合治疗组出现的与治疗相关的不良事件多为３～４级，甲磺酸伊马替尼组多为１～２级，更显示了甲磺酸伊马替尼治疗ＣＭＬ的有效性和作为新诊断ＣＭＬ-ＣＰ患者治疗的可能性。

　　根据以往的研究结果：若疾病进展到加速期或急变期，无论采用何种疗法，包括甲磺酸伊马替尼治疗［１］，其疗效明显差于慢性期；若获得完全细胞遗传学缓解，其１０年存活率可达７０％以上［５］，而患者体内检测不到ＢＣＲ-ＡＢＬ存在即获得完全分子生物学缓解，则长期随访无复发［６］。而在本研究中，１８个月的存活率两组之间无明显差异（９７．２％ ｖｓ．  ９５．１％，Ｐ＝０．１６），考虑主要是由于过多患者从联合治疗组转入甲磺酸伊马替尼治疗组，另一方面是随访时间尚短，若能随访５年以上，两组存活率的差异很可能会体现出来，但是鉴于甲磺酸伊马替尼治疗组相对于联合治疗组明显高的细胞遗传学缓解率和延迟疾病进展的早期证据以及通过实时定量ＰＣＲ对ＢＣＲ-ＡＢＬ检测的结果，我们认为甲磺酸伊马替尼很可能明显改善ＣＭＬ患者的长期预后，并且已有研究证实甲磺酸伊马替尼治疗的４年存活率明显高于非甲磺酸伊马替尼治疗组（８６％ ｖｓ．  ４３％，Ｐ ＜ ０．０００ １）［７］。

　　关于大剂量甲磺酸伊马替尼治疗的研究结果，甲磺酸伊马替尼治疗ＣＭＬ的Ⅰ期临床研究已显示了明显的量效依赖关系，较高剂量的甲磺酸伊马替尼似乎会更有效，但并没有确定甲磺酸伊马替尼的大耐受剂量；Ⅱ期的研究结果表明在加速期患者，６００ ｍｇ／ｄ相对于４００ ｍｇ／ｄ可获得更高的细胞遗传学反应、更长的反应持续时间以及总的存活率［１，３］，而在ＣＭＬ-ＣＰ患者，以８００ ｍｇ／ｄ的剂量治疗，约９０％的患者获得了完全细胞遗传学缓解，更重要的是将完全分子生物学缓解率（检测不到ＢＣＲ-ＡＢＬ，巢式ＰＣＲ证实）从４％提高到３０％～４０％，而且患者的耐受性较好，尽管骨髓抑制较多见，但易于控制［８，９］；此外，高剂量甲磺酸伊马替尼治疗还可克服对标准剂量的抵抗［１０］。因此，尽管与联合治疗相比，４００ ｍｇ／ｄ的标准剂量甲磺酸伊马替尼治疗大大改善了ＣＭＬ的疗效，提高了疾病缓解率、延迟了疾病进展、使患者体内ＢＣＲ-ＡＢＬ水平进一步降低，但体内ＢＣＲ-ＡＢＬ融合基因检测不到的患者极少。所以，４００ ｍｇ／ｄ的甲磺酸伊马替尼作为新诊断ＣＭＬ患者的一线治疗其临床疗效似乎并不令人满意，初步的研究也已表明高剂量的疗效更好，但尚需要大规模的随机对照试验来证实。

【参考文献】
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　　Ｍａｈｏｎ Ｆ， Ｄｅｌｂｒｅｌ Ｘ， Ｃｏｎｙ-Ｍａｋｈｏｕｌ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｆｏｌｌｏｗ-ｕｐ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｆｔｅｒ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００２，２０：２１４－２２０．

　　Ｈｏｃｈｈａｕｓ Ａ， Ｒｅｉｔｅｒ Ａ， Ｓａｕｓｓｅｌｅ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ-ａｌｐｈａ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ：Ｌｏｗ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ：Ｇｅｒｍａｎ ＣＭＬ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｔｈｅ ＵＫ ＭＲＣ ＣＭＬ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ［Ｊ］． Ｂｌｏｏｄ， ２０００，９５：６２－６６．

　　Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ ＨＭ， Ｃｏｒｔｅｓ ＪＥ， Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｎｇ-ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ-ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ-ｐｈａｓｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｆｔｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ-α ［Ｊ］． Ｂｌｏｏｄ， ２００４，１０４：１９７９－１９８８．

　　Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ Ｈ， Ｔａｌｐａｚ Ｍ， Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｈｉｇｈ-ｄｏｓｅ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ-ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］． Ｂｌｏｏｄ， ２００４，１０３：２８７３－２８７８．

　　Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ， Ｇｉｌｅｓ Ｆ， Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｈｉｇｈ-ｄｏｓｅ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ-ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｆｔｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ-α［Ｊ］． Ｂｌｏｏｄ， ２００３，１０２：８３－８６

　　Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ ＨＭ， Ｔａｌｐａｚ Ｍ， Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ ｃａｎ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｓｔａｎｄａｒｄ-ｄｏｓｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］． Ｂｌｏｏｄ， ２００３，１０１：４７３－４７５

作者：评价者：耿素霞 杜欣

作者单位：广东省人民医院血液科， 广州 ５１００８０