梁馨苓教授：足细胞损伤相关性疾病的非激素药物治疗

足细胞损伤相关性疾病治疗面临的挑战

目前，足细胞损伤相关性疾病面临的主要挑战可分为两方面：首先，糖皮质激素及传统免疫抑制剂存在副作用，如感染、骨质疏松" style="margin:0px;padding:0px;-webkit-tap-highlight-color:rgba(0, 0, 0, 0);">骨质疏松以及库欣综合征；其次，传统治疗效果存在局限性，如仅接近60%的原发性膜性肾病患者完全/部分缓解，1/3的成人足细胞病存在激素或频繁复发；神经钙调蛋白抑制剂（CNI）具有依赖性。因此，寻找非免疫抑制靶点有望为足细胞损伤相关性疾病的治疗带来突破。

新靶点，新研究，老药新药都有效

1.老当益壮——维生素D3与阿米洛利

梁教授团队对足细胞损伤的非免疫抑制靶点进行了研究。基础研究显示，维生素D3及阿米洛利可改善足细胞损伤。在临床研究中，梁教授团队在糖尿病肾病（DN）患者中进行前瞻性交叉对照研究，发现阿米洛利（2.5mg bid）可以减少尿蛋白肌酐比值，也可降低血清及尿液中的suPAR水平。这表明阿米洛利可以抑制suPAR及减轻蛋白尿。

2.朝阳新生——利妥昔单抗

CD20表达于从前B细胞到记忆B细胞在内的多数B细胞，且不易内化，更重要的是，CD20参与调控B细胞周期及成熟。因此，CD20是清除B细胞的有效靶点。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，具有补体依赖的细胞毒作用、直接凋亡作用和抗体依赖的细胞毒作用。

此外，利妥昔单抗还对T细胞有潜在影响。这是因为T细胞和B细胞存在密切的交互作用，如抗原递呈、介导体液免疫。同时，抑制B细胞对T细胞介导的免疫功能也产生抑制作用。

在治疗足细胞疾病的方面，利妥昔单抗也有独特的机制，如抑制T细胞释放IL-13等细胞因子，抑制CD80表达，直接结合足细胞上的SMPDL3b，上调其表达及ASMase的活性，改善细胞骨架。

利妥昔单抗治疗膜性肾病、MCD和FSGS的循证回顾

1.治疗膜性肾病

B细胞针对足细胞表明抗原产生致病性抗体是膜性肾病发病的重要机制，利妥昔单抗可有效抑制B细胞产生致病性抗体。

GEMRITUX研究旨在评估利妥昔单抗治疗膜性肾病的有效性和安全性，纳入标准包括年龄＞18岁，确诊特发性膜性肾病，6个月的治疗仍有持续性肾病综合征，蛋白尿（经2次检查确认），估算肾小球滤过率（eGFR）＞30ml/min/1.73㎡；排除标准包括继发性膜性肾病，怀孕或哺乳，活动性感染，三个月有免疫抑制剂治疗史。主要终点为随访6个月后的完全+部分缓解率。共纳入患者75例，利妥昔单抗组37例，基线治疗组38例。两组间主要终点无差异（P = 0.21）。然而，利妥昔单抗能降低PLA2R抗体水平（P＜0.001），并且随访24个月后，其缓解率高于对照组（P = 0.03），并且两组之间的不良事件发生风险无差异。

MENTOR研究是一项随机、对照、非劣效性研究，评估了利妥昔单抗和环孢素的疗效。共计纳入74例患者，利妥昔单抗组39例，环孢素组35例。经过12个月的随访，利妥昔单抗的缓解率不劣于环孢素，两组在不良事件方面无差异。

RI-CYCLO研究是一项评估利妥昔单抗 vs.环磷酰胺（CTX）的随机对照研究，入组74例蛋白尿＞3.5g/24h的膜性肾病患者。两组患者分别使用利妥昔单抗或CTX。主要终点为12个月的完全缓解率。次要终点为24个月的完全+部分缓解率，以及药物不良反应发生率。结果发现，不论是主要终点，还是次要终点，两组患者之间都未见差异。

此外，有研究显示，与2次疗法相比（2周共2次，每次1000mg/㎡），利妥昔单抗的4次疗法（4周4次，每次375mg/㎡）更利于清除膜性肾病患者的B细胞，但是二者1年的蛋白尿下降无明显差异。而在根据B细胞情况进行个体化用药方面，虽然个体化用药的平均总剂量小于4次疗法，但是二者尿蛋白和淋巴细胞下降趋势未见明显差异。

2021 KDIGO指南利妥昔单抗作为中、高、危膜性肾病患者的初始一线治疗方案。我国的专家共识也利妥昔单抗用于治疗存在疾病进展风险或其他免疫抑制剂治疗后未缓解/复发的膜性肾病（证据级别I）。

2.治疗MCD/FSGS

早在2014年，就有学者在Lancet上发表了关于利妥昔单抗治疗MCD的多中心、随机、双盲、对照试验结果。该研究入组了年龄＞2岁的复发性激素依赖性肾病（SDNS）及频繁复发肾病（FRNS）患者。病理类型主要为MCD，占比近90%。干预治疗为足量激素+利妥昔单抗375mg/㎡*4周4次，或安慰剂。主要研究终点为无复发持续时间。研究结果显示，利妥昔单抗的持续无复发时间高于安慰剂组（267 天 Vs. 101天）。

一项对比他克莫司和利妥昔单抗的单中心、开放标签的随机对照试验，进一步验证了利妥昔单抗的疗效。入组患者为3~16岁的激素依赖且并未使用激素外其他药物的肾病综合征患者（疾病处于缓解期）。入组患者2/3为MCD，1/3位FSGS。他克莫司组在激素的基础上增加他克莫司（靶浓度5~7ng/ml），激素逐渐减量，6个月内停用激素，他克莫司使用1年；利妥昔单抗组在原有激素的基础上增加利妥昔单抗（根据B细胞清除情况用药），激素在使用4周后停用。主要终点为12个月时未复发患者的比例。研究结果发现，利妥昔单抗组未复发比例明显高于他克莫司组（90% Vs. 63.8%），利妥昔单抗组复发患者的B淋巴细胞水平明显较高。此外，也有部分证据支持在成人FSGS中使用利妥昔单抗进行治疗。

综合上述证据，KDIGO指南指出，对于儿童频繁复发或激素抵抗的肾病综合征，利妥昔单抗已经成为治疗的选择之一；但是对于成人MCD患者，利妥昔单抗可否作为二线用药尚需进一步证实，该药可作为频繁复发或激素依赖MCD的二线治疗药物。我国专家共识利妥昔单抗用于治疗儿童频繁复发或激素依赖型肾病综合征（证据级别I）；建议利妥昔单抗用于治疗成人频繁复发/激素依赖型微小病变肾病（证据级别II）；考虑利妥昔单抗可用于治疗既往糖皮质激素敏感的成人局灶性节段性肾小球硬化（证据级别III）。