多囊卵巢综合征的病因学及诊断研究进展

作者：许培,综述,王勇,审校　　作者单位：南京大学医学院组织学与胚胎学教研室，江苏南京

　　【摘要】多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄妇女常见的一种累及生殖系统的多系统疾病，其发病机制至今仍不是很清楚，目前认为不仅遗传因素对发病有影响，环境因素在发病中也起一定的作用。近年来关于PCOS的诊断，不同国家及地区虽在强调卵巢形态学异常、高雄激素血症及月经紊乱方面达成共识，但在具体的诊断标准上还存在争议。本文对PCOS的病因学研究与诊断进展进行阐述。

　　【关键词】 多囊卵巢综合征;高雄激素血症;胰岛素抵抗;诊断

　　多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种累及生殖系统在内的多个系统的疾病，可表现为月经紊乱、无排卵、多毛、痤疮、肥胖、高胰岛素血症、糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)、子宫内膜增生以及高脂血症等[1-2]。PCOS由Stein和Levinthal于1935年首先报道，故又称为Stein-Levinthal综合征。PCOS可能源于胚胎时期宫内发育迟缓或过期妊娠。有文献[3]提出这些儿童在生理发育早期易发生肾上腺功能早现，进入青春期后，少女往往有月经稀发或闭经、多毛、痤疮、肥胖、胰岛素抵抗及IGT。饮食障碍与PCOS是否相关仍有争议。到育龄期时，PCOS妇女因无排卵而受困于不孕，进而为体重与多毛的问题烦恼。此外，由于长期受雌激素刺激而无孕酮的周期性调节，PCOS妇女的子宫内膜高度增生，内膜癌变的概率至少是正常妇女的4倍，并且癌变发生的年龄可提前至20多岁(尽管这一观点目前仍有异议)[4]。PCOS的具体定义目前仍存在争议，诊断上以青春期出现月经紊乱伴有临床或生化的高雄激素血症为基础依据。至2003年，超声观察到多囊卵巢被列入诊断标准。

　　1 PCOS的病因学

　　PCOS的病因至今仍不是很清楚，目前认为其发病与遗传、环境因素均有一定的关系。

　　1.1 PCOS的遗传学因素 许多报道指出PCOS患者有明确的家族聚集性，提示该病具有遗传易感基础。尽管现有文献倾向于PCOS有常染色体显性遗传的部分特征，并且受到环境因素的影响，但目前仍无一种完善的说法用于解释PCOS的遗传模式。由于PCOS诊断标准的差异、男性表型的缺乏、典型特征仅表现于育龄期患者、调查的偏倚、研究规模的差异、不同种族发病率的区别，以及已阐述的环境因素对表型的作用等，都使得获得一致的研究结果相当困难。大量细胞遗传学分析未能证实PCOS普遍的核型异常，因此总体上认为染色体的数量和结构与PCOS的发病联系不大。

　　对PCOS相关基因的研究主要是基于对候选基因的连锁分析[5-6]。这些候选基因反映了对PCOS病因学的认识现状，主要包括以下基因：①与甾体激素合成和作用相关的基因，如CYP11A、CYP17、CYP21等;②与促性腺激素作用和调节相关的基因，如LH受体基因、卵泡抑素基因、β-FSH基因等;③与糖代谢和能量稳态相关的基因，如胰岛素基因、胰岛素受体基因、IRS基因、钙激活酶基因等;④主要组织相容性位点。考虑到PCOS可以累及多种细胞类型，因此一些在细胞信号途径中广泛表达的基因可能是合适的候选基因。

　　1.2 PCOS的环境因素 肥胖在北美及北欧PCOS患者中非常多见，在其他地区及种族背景则相对少见。目前仍不明确肥胖与PCOS的因果关系。可以肯定的是肥胖通过加剧胰岛素抵抗、IGT及高脂血症使得PCOS的临床表现复杂化[7]。脂肪组织可产生瘦素、adiponectin等激素，不仅对下丘脑、垂体有作用，对卵巢也可能有直接影响。然而在体重指数(BMI)相近的前提下，PCOS患者的瘦素水平并不比正常妇女高，因此无法单纯用瘦素来解释PCOS患者卵巢的变化。目前PCOS的保守治疗主要强调通过可耐受的饮食调整及加强运动来减轻体重[8]。已有文献详细阐述了肥胖对PCOS的影响，并证实了控制体重的好处[7-9]。据报道，生活方式的改变可缓解胰岛素抵抗，提高自发或诱导性的排卵率，降低流产率，获得更好的妊娠结果。此外，构成生活方式的一些额外因素，如吸烟、饮酒、社会心理压力等，在PCOS的长期治疗中也至关重要[7]。

　　2 PCOS的病理生理学

　　尽管科研人员已进行了大量工作，PCOS的病理生理机制仍不很明确。有研究倾向于这样一种观点：PCOS的发病起始于胚胎时期，母体血清中过高的雄激素和(或)胰岛素可能影响子代的遗传学行为，从而决定个体在后期发育中发生PCOS及相关的代谢性疾病[10]。在大多数女性，高雄激素血症与高胰岛素血症可以2种相对独立的表现形式共同存在于同一种综合征中。

　　2.1 卵巢及子宫异常 PCOS起源于肾上腺疾病,当机体受到强烈刺激时其网状带分泌过多雄激素,在卵巢外转化为雌激素，并反馈性地引起促性腺激素释放激素-促性腺激素(GnRH-GnH)释放节律紊乱,使得促黄体激素/促卵泡激素(LH /FSH)比值升高，继发引起卵巢雄激素生成增多,从而导致高雄激素血症。高雄激素血症引起卵巢被膜纤维化增厚、抑制卵泡发育和排卵，造成多囊卵巢和无排卵。有学者认为PCOS患者中卵巢颗粒细胞、卵泡膜细胞血管内皮生长因子(VEGF)的表达增加，并且VEGF的升高可能与LH脉冲式分泌的增加有关。VEGF在卵巢内异常表达、分泌并释放入血,可能是PCOS的发病机制之一，推测这些发现可能是卵巢间质血管化增加的基础[11]。由于长期的雌激素刺激和慢性不排卵，子宫内膜可出现不同程度的增生，包括单纯性增生、复杂性增生，甚至不典型增生，从而增加了子宫内膜癌的发病率。

　　2.2 高雄激素血症 PCOS妇女过高的雄激素主要来源于卵巢。膜细胞在LH的作用下生成雄激素，这一过程同时受到一系列局部生长因子、激素及细胞因子的旁分泌/自分泌调节。取自多囊卵巢的膜细胞，经过长期体外正常剂量的促性腺激素培养后，仍然可以产生高水平的雄激素[12]。显然，这些细胞合成甾体激素的活性发生内在的变化，包括编码甾体激素的基因表达水平增高及分化调节增强，提示了PCOS发病的遗传基础。除雄激素生成过多之外，雄激素的敏感性提高、效应性增强、清除率下降也可导致PCOS患者出现功能性的雄激素过高症。已有报道指出，PCOS患者可有5α-还原酶和芳香化酶的活性而非表达水平的异常。雄激素受体(androgen receptor，AR)异构体的多态性与组织对雄激素的敏感性改变也有一定关系。Hickey等[13]发现血清高雄激素水平与一种低攻击力的AR异构体表达频率增高有关。设想可能通过一种依赖雄激素的途径在卵巢水平直接影响雄激素分泌，或者在下丘脑或垂体水平干扰LH的分泌从而间接影响雄激素合成。

　　2.3 胰岛素抵抗与高胰岛素血症 高胰岛素血症虽然未列入PCOS的诊断标准中，但胰岛素抵抗与高胰岛素血症作为PCOS发病的一个重要因素日益受到重视。PCOS妇女的胰岛素抵抗主要是胰岛素在肌肉、肝脏、脂肪等组织的葡萄糖转运与利用、抗脂质分解作用的缺陷。这种不足导致代偿性的高胰岛素血症，从而引起一些敏感组织的胰岛素其他作用的放大。在肝脏，胰岛素可以抑制性激素结合球蛋白(sex-hormone binding protein，SHBG)和胰岛素样生长因子结合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1)的合成，使得相应底物的生物利用度增大。在正常血清雄激素前提下，当睾酮的生物利用度增大时，也可发生组织水平的雄激素活性增强。在卵巢，颗粒细胞可分泌胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，并通过自分泌及旁分泌的方式调节促性腺激素在卵泡发育不同阶段的刺激作用。在膜细胞，IGF-1可能通过提高LH受体以及与甾体激素合成相关的酶的mRNA转录水平，间接放大雄激素合成。

　　PCOS妇女胰岛素抵抗的分子机制仍不很清楚，目前认为这种异常可能发生在受体后水平。因为对患者的脂肪细胞、骨骼肌细胞、皮肤成纤维细胞、卵巢颗粒细胞的研究一致表明：胰岛素对靶细胞受体的结合能力正常，并且在这些细胞中仅发现代谢途径异常，而胰岛素的促有丝分裂作用并未受损，同时发现胰岛素受体的自磷酸化作用减弱[14-16]。Dunaif等[14]在对培养的PCOS皮肤成纤维细胞的研究中发现，胰岛素受体酪氨酸激酶的活性下降，而丝氨酸磷酸化的比例增大，从而终止与代谢相关的信号进一步转导。新近研究提出，一种特殊的丝氨酸激酶可能与此相关[14-15]。但也发现部分患者没有这种受体磷酸化异常，可能存在信号转导途径下游的缺陷，如胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)磷酸化或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)活性异常。此外，IRS表达量的改变也可能与PCOS患者胰岛素作用异常有关[17]。目前，有学者认为PCOS的发病与以胰岛素抵抗和肥胖为主要的可遗传性特征的代谢综合征(me[x]tabolic syndrome，MBS) 有关，并对患者及其父母的表型进行分析，得出青少年PCOS与其父亲MBS之间具有较大的相关性,并且可以确定患PCOS的根本因素是胰岛素抵抗[18]。

　　3 PCOS的流行病学

　　PCOS在育龄妇女中的发病率为5%～10%，单纯多囊卵巢(polycystic ovary，PCO)则为20%～25%。只有PCO而无月经紊乱或雄激素过高症的妇女表现虽然与正常妇女相似，但她们在人工助孕(体外授精和宫腔内人工授精)周期中表现出对促性腺激素的过度反应。PCOS的诊断往往基于妇女或青春期少女的月经紊乱，比如月经周期短于21天或长于35天。这些年轻女性平时多数使用口服避孕药从而掩盖了临床症状，当她们停药渴望生育时月经紊乱和无排卵症状就会凸显出来。

　　4 PCOS的临床特征

　　PCOS是一种异质性疾病，可有一系列临床及生化特征的综合表现。多数症状在月经初潮不久后出现，在年轻患者中表现频率高。到了围绝经期，PCOS的许多症状都能自发改善。

　　4.1 多囊卵巢 经阴道B型超声检查是PCO形态学诊断的金标准。目前对PCO的诊断看法仍不一致，常用的标准是：卵巢包膜外观异常，周边散在分布10个以上直径小于10 mm的囊性卵泡，卵巢体积大于5.5 cm3。Webber等[19]通过常规腹腔镜取卵巢皮质活检，发现无排卵的PCO妇女小的窦前卵泡(包括原始及初级阶段)密度值为卵巢正常妇女的6倍，且前者初级卵泡数量明显增多，原始卵泡比例相应减少。一些候选分子如抗米勒激素(anti-mullerian hormone，AMH)、生长分化因子-9可能与之有关。组织学研究表明PCO卵泡周围的膜细胞数目增多，导致生成过量雄激素如睾酮与雄烯二酮。在PCOS患者，循环中的胰岛素与LH浓度升高，对膜细胞形成过度刺激。这种高雌激素、雄激素、胰岛素及LH的状态促成PCOS患者的典型表现——多毛、无排卵、不规则出血以及糖代谢异常。

　　4.2 多毛、痤疮、脂溢性皮炎和秃顶 与具有正常卵巢的妇女相比，PCO患者上述皮肤损害的发生率提高。多毛症是雄激素过高的主要临床表现，但下列几点应引起重视：①目前缺乏大样本人群的正常参照值;②多毛症的评估相对主观化;③在实际工作中，临床内科医生很少使用标准评分方案;④在接受全面的内分泌评估之前，许多患者的多毛症状已经过治疗;⑤东亚籍患者以及青春期患者多毛症的表现率明显降低。痤疮、脂溢性皮炎、秃顶能否作为PCOS的特征性表现仍存在分歧，因为目前缺乏上述表型在雄激素过高患者的确切发生率。然而从总体而言，具有雄激素过高的临床证据是PCOS患者的一个重要特征。

　　4.3 月经紊乱 月经稀发、经期延长、不规则出血以及慢性闭经是PCOS患者的显著特征。50%～90%的PCOS妇女月经周期大于35天，这就有可能发生无排卵。此外，伴有高雄激素血症的PCOS妇女，即便有正常的月经周期，也可能出现无排卵。

　　4.4 生化特征 与月经周期正常的妇女相比，PCOS患者往往有血清雄激素(睾酮或雄烯二酮)水平升高。肥胖患者因体内SHBG水平下降，从而导致游离雄激素指数(free androgen index，FAI)增大。由于测定循环雄激素水平的实验方法的不精确性与可变性，高雄激素血症的生化定义尚存在局限性：①血清中存在多种形式的雄激素，未能全面评估;②正常人群的雄激素水平变异较大，缺乏正常参考值;③定义雄激素正常水平时应考虑年龄、体重指数等因素;④青春期少女及老年妇女的相关数据很缺乏;⑤激素治疗对雄激素的抑制作用较其他临床特征显著，因此在停止治疗后的一定时期内，雄激素仍可处于正常水平，从而影响诊断。

　　4.5 代谢症候群 肥胖在PCOS妇女中很常见(40%～60%)，而胰岛素抵抗和高胰岛素血症占有更大比例(40%～80%)。胰岛素抵抗不仅是绝大多数肥胖PCOS妇女的特征，体型较瘦的患者同样可有这一表现。如前所述，PCOS患者IGT和糖尿病的发生率较年龄、体重及种族相近的正常妇女增高。在北美，40%的肥胖PCOS妇女在40岁之前可发展为2型糖尿病[20]。

　　4.6 男性表型 由于男性没有卵巢且本身就有较高的雄激素水平，因此典型的PCOS特征在男性中并不可见，这便对PCOS遗传学研究造成困难。数年前曾有报道指出，PCOS妇女的兄弟有高胰岛素血症和高甘油三酯血症。也有学者提出PCOS的男性表型主要根据30岁前出现秃顶或进行性多毛。

　　5 PCOS的诊断标准

　　初，PCOS的诊断是基于临床特征(月经紊乱、肥胖、不孕)及腹腔镜下直视为多囊卵巢。随后的PCOS诊断引入了一些生化指标，如LH/FSH比值以及睾酮水平升高。1990年，美国国家卫生研究所(National Institutes of Health，NIH)召开会议拟定了PCOS的诊断标准(见表1)，此标准中超声诊断未考虑在内，因为当时超声在北美使用不广泛，会议还强调了PCO与PCOS是两个不同的概念。同一机构在2001年召开的会议上重新提出：超声所观察到的卵巢形态学特征应受到重视。与此同时，超声证实有多囊卵巢是PCOS发病的高危因素这一观点在美国被普遍接受。2003年，ESHRE/ASRM工作组在鹿特丹会议上对PCOS的诊断作了修订(见表1)[21]，在这次会议中再次强调：PCOS是一组综合征，没有哪种单一的标准(比如雄激素过高症或PCO)足以构成临床诊断;同时PCOS仍是一个排除性诊断，已知的一些表型和PCOS相似的疾病必须被排除。引人嘱目的是，大会提出“超声诊断”应列入PCOS的诊断标准。这一调整使得符合目前标准的PCOS患者的范围较以往扩大。然而，美国雄激素学会提出反对意见，并重新制定了诊断标准，即临床或生化的高雄激素特征是必须的，不排卵/月经稀发和多囊卵巢两者有一即可[22]。表1 PCOS诊断标准 同时排除其他病因(先天性肾上腺增生、分泌雄激素的肿瘤、库欣综合征、高泌乳素血症等)。

　　对于鹿特丹标准，由于中国各地经济、文化水平存在差距，操作过程中可能出现某些偏差，但可以逐步纠正。此外，由于人种因素，我国PCOS的相关数据与国外会有一定差异。我国妇产科专家建议采用2003年的鹿特丹标准作为诊断依据，但是部分学者仍存在反对意见，其主要原因为我们国家PCOS患者的表型和国外有一定的差异。比如有些存在高雄激素血症和高胰岛素血症，并且超声检查是PCO，但是月经正常的患者在我国就很少被诊断为PCOS，而在国外的PCOS患者中则占一定的比例。这也可能与我国PCOS患者对该疾病的认识和重视程度不同所致，大多数患者多是因为月经不规律而来医院就诊的。

　　6 展 望

　　目前已PCOS患者有更高的代谢综合征风险性。所谓代谢综合征，是指一个体同时有腹型肥胖、促动脉粥样硬化形成的异常脂质血症、血压升高、胰岛素抵抗和(或)IGT、促炎症状态、促血栓形成状态等特征(Adult Treatment PanelⅢ，ATPⅢ)，这些都是冠心病发病的危险因子，并且都与PCOS有联系。因此，对PCOS的研究，为评估脂质异常、激素紊乱以及糖代谢改变等因素的心血管危害性提供了便利条件。尽管已有相当数量的研究表明，PCOS患者发生心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的风险性增大[23-24]：与正常妇女相比，PCOS患者循环中的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平降低，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)/HDL-c比值增大，甘油三酯水平升高，小的致密性LDL-c颗粒比例增大，C-反应蛋白水平升高，氧化应激水平升高而抗氧化能力下降;亚临床动脉硬化的征象较正常妇女严重，颈动脉内膜中层厚度(intima media thickness，IMT)增大，冠状动脉钙化程度加剧;血管内皮结构与功能存在早期损害，如体重正常的年轻妇女，在无异常脂质血症、无高血压的情况下，血清内皮素-1水平升高，流量介导的肱动脉舒张功能减退。然而在PCOS患者身上所观察到的有害因素增大是否等同于心血管事件的实际发生率提高尚有很大的争议。因为，Pierpoint等[25]在一些大样本回顾性队列研究中未能证实PCOS患者CVD的发病率或病死率升高。有学者指出这种现象可能与PCOS患者体内较高水平的雌激素对血管内膜的长期保护作用有关。此外，考虑到围绝经期妇女的冠心病发病率本身就比较低(45～54岁妇女为0.7%)，因此要设计良好的方案调查中年PCOS妇女CVD的发生率，应着力于建立大样本队列，长期随访评估，以期得到可信的结论。

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