小剂量四联复方降压制剂治疗原发性高血压的临床研究

　作者：彭水先,陈锦明　周忠泉,王玉璟,杨沙宁　　　作者单位：长江大学附属医院 荆州市人民医院心内科，湖北 荆州 434000 长江大学附属医院 荆州市人民医院药学部，湖北 荆州 434000 长江大学附属医院 荆州市人民医院心内科，湖北 荆州 434000

　　【摘要】目的观察由不同降压机制组成的小剂量四联复方降压制剂的临床疗效和不良反应，并与常规剂量二联复方降压制剂比较。方法： 1～3级原发性高血压病人314例随机分组：Ⅰ组(n =102)服用硝苯地平(10mg)+阿替洛尔(25mg)组成的复方缓释制剂(1号)，1片/次，2次/d;Ⅱ组(n =108)服用卡托普利(25mg)+氢氯噻嗪(12.5mg)组成的复方缓释制剂(2号)，1片/次，2次/d;Ⅲ组(n =104)服用硝苯地平(5mg)+卡托普利(12.5mg)+阿替洛尔(12.5mg)+氢氯噻嗪(6.25mg)组成的四联复方缓释制剂(3号)，1片/次，2次/d。观察治疗前与治疗8周后各组降压达标率、总有效率、偶测血压、24h动态血压及不良反应。 结果：Ⅲ组达标率高于Ⅰ组和Ⅱ组(81.55%、64.29%、58.95%，P<0.01)。Ⅲ组总有效率高于Ⅰ组和Ⅱ组(89.32%、74.47%、73.68%，P<0.01)。治疗8周后，Ⅲ组偶测血压低于Ⅰ组和Ⅱ组(P<0.01)。治疗8周后动态血压监测结果，Ⅲ组24h收缩压比Ⅰ组和Ⅱ组低(P<0.05)，24h舒张压低于Ⅰ组(P<0.01)和Ⅱ组(P<0.05)。Ⅲ组头昏、头痛、面红、踝部水肿症状的发生率比Ⅰ组少(P<0.05)，干咳症状比Ⅱ组少(P<0.01)。而Ⅲ组肝功能、肾功能、电解质、血脂、空腹血糖、血尿酸、血常规与Ⅰ组和Ⅱ组在治疗前后分别比较无统计学意义。 结论：小剂量四联复方制剂在临床应用中疗效优于常规剂量二联复方制剂，且不良反应较少。

　　【关键词】 小剂量,原发性高血压,高血压治疗;降压药;四联复方制剂

　　原发性高血压(Essential hypertension，EH)是常见的心血管疾病，也是其他心脑血管病主要的危险因素之一。降压达标是EH治疗的关键。常用降压药有利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂等6类。有资料表明，不同机制降压药的复方制剂可提高降压疗效，降低不良反应，减少服药数量，减少医疗费用，提高病人依从性[1]。目前固定复方制剂中，以上述每两类降压药联合为多见，国内外尚未见3种不同类降压药组成复方制剂的报道。但临床上不少EH病人需要联合应用3种以上降压药。本研究的目的是用小剂量不同作用机制降压药硝苯地平、卡托普利、阿替洛尔、氢氯噻嗪组成的四联复方制剂，分别与常规剂量硝苯地平/阿替洛尔和卡托普利/氢氯噻嗪组成的二联复方制剂进行对比，探讨小剂量四联复方降压制剂在降压疗效、不良反应等方面是否优于常规剂量二联复方降压制剂。

　　1 对象与方法

　　1.1 一般资料 选择2006年3月至2008年3月在我科住院和门诊治疗的1～3级EH患者，高血压诊断符合《2005年中国高血压防治指南》[2]，排除继发性高血压、瓣膜病、糖尿病、甲亢、心绞痛、心肌梗死、脑血管意外、支气管哮喘、痛风、妊娠妇女及合并心、肝、肾功能不全者。本研究经荆州市人民医院(长江大学附属医院)伦理委员会批准，入选患者均签署用药知情同意书。初期入选病例314例，后完成试验296例。随机分组如下：Ⅰ组服用硝苯地平(10mg)+阿替洛尔(25mg)组成的复方缓释制剂(1号);Ⅱ组服用卡托普利(25mg)+氢氯噻嗪(12.5mg)组成的复方缓释制剂(2号);Ⅲ组服用硝苯地平(5mg)+卡托普利(12.5mg)+阿替洛尔(12.5mg)+氢氯噻嗪(6.25mg)组成的四联复方缓释制剂(3号)。所有病例常规拍心脏X线片，行心、肾、肾上腺B超检查。部分病人进行肾素、儿茶酚胺、醛固酮、血管紧张素Ⅱ测定和肾上腺CT检查。

　　1.2 方法

　　1.2.1 治疗 本研究严格按随机分组、双盲治疗试验设计方案实施。经过1周的药物洗脱期后各组患者接受试验。

　　接受试验的病例中，Ⅰ组102例给予1号制剂1片/次，2次/d，共8周。Ⅱ组108例给予2号制剂1片/次，2次/d，共8周。Ⅲ组104例，给予3号制剂1片/次，2次/d，共8周。所用1、2、3号制剂均为我院药学部统一制成的缓释片，其大小、外形、色泽相同。

　　1.2.2 观察及疗效判定标准[3] 入选患者定期由固定专科医师复查血压，同时监测不良反应。服药后每2周测量血压一次，以早晨8∶00～9∶00、当日未服降压药前的血压为准。依照《2005中国高血压防治指南》偶测血压的具体要求进行测量[2]。取病人坐位时右上臂血压值。血压计为标准台式水银柱血压计。服药8周后再次行动态血压监测一次。因不良反应不能坚持、血压控制不满意、失访等因素退出试验者，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组分别有4例、13例和1例。

　　治疗目标：按《2005年中国高血压防治指南规定》[2]，治疗后血压<140/90mmHg。①显效：舒张压下降≥10mmHg并降至正常，或下降≥20mmHg;②有效：舒张压下降<10mmHg并降至正常或下降10～19mmHg或收缩压下降≥30mmHg;③无效：血压下降未达到上述标准。总有效例数=显效例数+有效例数。

　　1.3 统计学处理 采用SPSS10.0统计分析软件对结果进行统计学处理，计数资料以率表示，采用χ2检验;计量资料以±s表示，组间比较采用方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 一般临床资料比较 各组患者一般临床资料比较均无统计学差异(P>0.05)。见表1。表1 各组患者一般情况比较

　　2.2 各组患者血压达标率比较 用药8周后，各组之间血压达标率比较差异有显著统计学意义(χ2=13.47，P<0.01)，Ⅲ组达标率明显高于Ⅰ组和Ⅱ组。见表2。

　　2.3 各组疗效比较 用药8周后，3组之间总有效率差异比较有显著统计学意义(χ2=10.79，P<0.01)，Ⅲ组总有效率明显高于Ⅰ组和Ⅱ组。见表3。表2 各组患者血压达标率表3 各组患者治疗效果比较

　　2.4 各组治疗后偶测血压变化的比较 用药8周后偶测血压变化比较，各组之间收缩压和舒张压差异均有显著统计学意义(F值分别为6.82和7.23，P<0.01)，其中Ⅲ组收缩压和舒张压均明显低于Ⅰ组和Ⅱ组(见表4)。表4 各组患者治疗后偶测血压比较注：与Ⅲ组治疗后收缩压比较，**P<0.01;与Ⅲ组治疗后舒张压比较，△△P<0.01。

　　2.5 各组治疗后动态血压检测的平均血压比较 用药8周后动态血压检测，各组收缩压比较差异有统计学意义(F=4.65, P<0.05)，Ⅲ组24h收缩压低于Ⅰ组和Ⅱ组;各组舒张压比较差异有显著统计学意义(F=6.12, P<0.01)，Ⅲ组24h舒张压明显低于Ⅰ组和Ⅱ组(见表5)。 表5 各组患者治疗后动态血压比较注：与Ⅲ组治疗后24h收缩压比较，*P<0.05;与Ⅲ组治疗后24h舒张压比较，△P<0.05，△△P<0.01。

　　2.6 不良反应 治疗8周后，Ⅲ组较Ⅰ组出现头昏、头痛、面红、踝部浮肿较少，较Ⅱ组出现干咳较少(见表6)。复查肝功能、肾功能、电解质、血脂、空腹血糖、血尿酸、血常规，与治疗前比较无明显变化(P>0.05)。 表6 各组降压药不良反应 例注：与Ⅲ组比较，*P<0.05，**P<0.01。

　　3 讨 论

　　高血压是脑卒中、心衰和肾功能不全重要的独立危险因素之一[4]。我国18岁以上的居民高血压患病率为18.8%，患病人数达1.6亿，但我国高血压人群的治疗率只有24.7%，控制率只有6.1%[5]。因而如何更加有效的控制高血压是摆在我们临床工作者面前的重要课题之一。

　　长江大学学报(自然科学版)2010年3月多数高血压患者需要2种或2种以上的降压药来达到目标(<140/90mmHg，糖尿病或慢性肾病患者<130/80mmHg)[6]。近年大型临床试验如HOT[7]、SHEP[8]、PROGRESS[9]、ASCOT[10]等显示联合用药的优越性。ACCOMPLISH试验显示，单药治疗控制率只有40%～50%，联合用药控制率可提高到70%以上，且不良反应明显减少，起始联合治疗策略更能有效降压、保护靶器官。2007年欧洲高血压联盟/欧洲心脏学会(ESH/ESC)各类降压药物有效联合[11]。我国制订的高血压防治指南也提出了联合用药的治疗原则。

　　3号制剂由4种不同降压机制的药物组成。钙拮抗剂硝苯地平扩张血管，降压的同时也激活交感神经系统(SNS)和肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)，从而弱化降压效果。而ACEI卡托普利作用于RAAS，抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生成，减少去甲肾上腺素的释放。阿替洛尔不仅通过减慢心率、降低心肌收缩力而降低血压,还能降低血浆肾素活性，抑制RASS，与硝苯地平也有协同降压作用。利尿剂氢氯噻嗪可减少水钠潴留，经排钠降低血管对儿茶酚胺及血管紧张素的反应性，有利于血压降低。但也有激活RAAS的作用，部分弱化利尿剂的降压效果，卡托普利和阿替洛尔可弥补这一缺陷[12]。本研究中，结果显示Ⅲ组与Ⅰ组和Ⅱ组比较，其达标率高于Ⅰ组和Ⅱ组(81.55%比64.29%、58.95%，P<0.01)，其总有效率高于Ⅰ组和Ⅱ组。此结果表明，3号制剂的降压作用优于1号和2号制剂(P<0.01)。

　　3号制剂剂量比对照组小，且各组份在不良反应方面具有相互抵消作用，因而不良反应明显减少。本研究证实，Ⅲ组与Ⅰ组和Ⅱ组比较，头昏、头痛、面红、踝部水肿的发生率比Ⅰ组少(P<0.05)，干咳的病例数比Ⅱ组少(P<0.01)。但Ⅲ组中仍然有7.69%的病人出现干咳，如果将卡托普利换用咳嗽反应较轻的ACEI或与ACEI作用类似的ARB，可能降压效果相似，而咳嗽反应减轻。从理论上讲，3号制剂中各组份均可换用同类药物，不过其疗效、不良反应等尚需进一步临床验证。

　　本研究表明，运用多种小剂量不同作用机制降压药组成的复方制剂是药物治疗高血压的一种新策略。由小剂量的4种不同降压机制药物组成的复方制剂的降压效果明显优于2种常规剂量降压药组成的复方制剂，不良反应也明显比后者轻，而且效价比高，病人依从性好，并且采用有效滴定量，也便于根据病人情况酌情增减。因此，对2～3级高血压患者，多种小剂量不同作用机制降压药组成的固定复方制剂更为可取。

　　本试验观察时间短，病例数较少，其远期疗效、靶器官保护作用、心脑血管事件的发生率和死亡率等有待进一步观察。哪几种药物联合更优，也有待进一步探讨。