反应停临床作用机制及在血液风湿疾病中的应用

　作者：张健,综述,韩丽英,审校　　作者单位：泸州医学院附属医院血液风湿科，四川 泸州 646000

　　【关键词】 反应停,作用机制,应用

　　反应停(thalidomide,Thd)是一种合成性的谷氨酸衍生物，于1953年首先在西德合成，作为一种镇静剂进入欧洲市场，发现其对减轻孕妇晨吐症状特别有效，随后由于其致畸作用而在世界范围内被禁用。但有关反应停的研究仍在继续。并被用于治疗麻风皮肤病变、结节红斑、移植物抗宿主病等。1998年美国FDA正式批准反应停在美国上市，用于治疗结节红斑样麻风(ENL)、通过对其治疗机制的研究发现，反应停不仅具有镇静催眠作用，而且具有较强的抗血管新生作用和免疫调节作用，现已在血液肿瘤及风湿疾病中得到了较为广泛的应用。

　　1 化学性质及药代动力学

　　反应停的化学名叫N-(2,6-二氧-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，属谷氨酸的衍生物，是一个消旋体，在生理pH条件下，有S和R两种异构体，S型与致畸作用有关，R型与镇静作用有关，体内这两种异构体可以迅速相互转化，由于其具有一个谷氨酸环和一个芳香环，pH>6的水溶液中极不稳定，能自发水解，因两个环上的断裂点不同，故其水解产物多达100种，反应停是一种淡黄色结晶粉末，无臭无味，微溶于水、甲醇、乙醇或丙酮，易溶于二甲基酰胺或吡啶(DMSO),不溶于乙醚、氯仿或苯。熔点为269～274℃。1.2药代动力学 经在健康志愿者和Hansen病患者中[1]单剂量200mg口服后，其达峰时间为2.9-5.7h，平均4h，半衰期约8h,除肌肉、脂肪和皮肤组织外，反应停及其代谢产物可均匀地广泛分布于包括胎盘的全身大部分组织器官。反应停主要通过非酶途径迅速水解，很少经过肝脏细胞色素P450酶系统，肝功能对其清除过程无明显影响，但会影响其具有抗血管新生活性的代谢产物的生成。反应停的代谢产物主要从尿中排除，原形从粪便排除。

　　2 临床作用机理

　　2.1 抗血管新生作用 血管新生是指机体内新血管形成的基本过程，众所周知，血管新生与肿瘤的生长、扩增和转移直接相关。有证据表明，在血液肿瘤患者体内血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平显著增高，骨髓微血管密度(MVD)增加，反应停抗血管新生作用的机制可能是其抑制了VEGF和bEGF介导的血管新生，1994年D’Amato[2]等就推测反应停的致畸作用可能与其抑制胚胎肢体血管发育有关，1998年Bauer[3]等通过实验验证了D’Amato的正确性，从而证实了反应停的抗血管新生作用。

　　2.2 免疫调节作用

　　2.2.1 调节细胞因子 TNFα由单核巨噬细胞产生，许多疾病的病理过程都与TNFα的升高有关，如AIDS、自身免疫性疾病等，降低TNFα的分泌水平是治疗这些疾病的重要方法，反应停对这些疾病的治疗均显示出良好的效果。体外实验也证实，反应停可抑制脂多糖及其它激动剂激活的巨噬细胞产生TNFα，其机制可能在于它加速降解TNFα-mRNA,从而抑制TNFα的合成。此外，反应停对IFN-γ、IL-6、IL-10的产生都有抑制作用。而IL-6是MM重要的生长因子，反应停降低IL-6的产生可能是其治疗MM的一个重要方面。且Keifer和Guttridge等[4]证实反应停可通过抑制IκB激酶的活化而抑制NF-κB的活性，NF-κB是一种DNA结合因子，在未受刺激的细胞，大部分NF-κB存在于胞质中与IκB家族抑制蛋白(特别是IκBα)紧密结合。当受到TNFα或IL-1β等细胞外分子的刺激，IκBα被IκB激酶在32和36位丝氨酸快速磷酸化并导致泛蛋白化及蛋白酶降解IκBα，进而NF-κB转位入核，NF-κB入核后可以调节免疫和炎症反应相关的基因表达，如TNFα、IL-8、IL-12。且NF-κB现在被认为是致癌过程中的一个重要的调节因子，它能够调节有关细胞生长、抑制凋亡和转移的基因表达。研究提示反应停能有效抑制NF-κB在细胞内的活化，其作为抗炎因子部分是因为它能通过抑制NF-κB 阻断炎症基因的表达。

　　2.2.2 抑制整合素的表达 整合素是由白细胞合成、分泌的跨膜蛋白，能调节细胞之间、细胞与细胞外基质的相互作用，通过调节酪氨酸蛋白激酶和磷酸激酶对细胞信号的传导进而影响细胞的增殖、凋亡、分化和运动，细胞恶变及肿瘤细胞转移与以上行为的异常和肿瘤细胞与血管内皮细胞的粘连有关。实验研究发现，反应停能显著减少白细胞整合素亚基的合成，这也可能是其抗肿瘤的作用机制之一。

　　2.2.3 调节粘附分子的表达 反应停可改变CD54、CD106、E选择素和L选择素在血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和肿瘤细胞表面的表达，而这些粘附分子与肿瘤血管形成、侵袭和转移都有密切关系，这也是反应停抗肿瘤的机制之一。

　　2.2.4 诱导凋亡 Dmoszynska等研究发现，反应停在多发性骨髓瘤可降低IL-6和Bcl-2的表达，诱导凋亡。Alexanian等[5]研究发现，部分MM患者对反应停有快速反应，推测可能与其对MM细胞的毒性作用或促凋亡有关，Hideshima[6]等也认为，反应停的一个重要作用机制是它的直接作用，即对骨髓瘤细胞系和对马法兰、多柔比星、地塞米松耐药的骨髓瘤细胞具有促凋亡作用，或使其G1期生长停滞。且另有研究显示，反应停能有效地诱导慢性粒细胞白血病细胞系K562细胞凋亡，其作用呈浓度时间依赖性，但其诱导K562细胞凋亡的确切机制有待进一步的研究予以明确。

　　3 在血液风湿疾病中的应用

　　3.1 血液肿瘤

　　3.1.1 多发性骨髓瘤(MM) 许多研究已证明反应停对MM治疗有效，Singlal[7]等首先报道反应停单药治疗84例难治性MM的II期临床试验结果，其中76例是大剂量化疗后复发者，在48例反应停治疗前后进行骨髓检查的患者中，81%有明确的细胞学改善，浆细胞标记指数<0.2，预示着反应停有良好疗效，随访12个月，22%的患者无病生存，58%的患者尚存活。且Palumbo[8]等进行了将反应停加入MP方案的随机研究，与单用MP方案进行随机对照，结果显示，MPT方案总有效率(CR+PR)为76%，MP为47.6%，2年无事件生存率MPT为54%，MP为27%，出现III—IV级毒性MPT为48%，MP为25%，表明MPT是MM较为理想的治疗方案。且反应停可能与其它药物如环磷酰胺及足叶乙甙具有协同作用，从目前的试验看，反应停是极具潜力的治疗MM的药物。

　　3.1.2 骨髓增生异常综合征(MDS) Zorat[9]等使用400mg/d的反应停治疗30例MDS患者，总有效率为33%。中位显效时间为10周。杨天新等[10]对35例经粒系集落刺激因子、促红细胞生成素、雄激素及联合化疗治疗无效的MDS患者给予反应停初始剂量100mg/d，根据耐受情况每周加50～100mg，高剂量600mg/d，总疗程不少于12周，并随访至少1年以上，近期总有效率达到51.4%，血液学反应主要表现在红细胞系统，且中低危患者疗效优于高危患者。

　　3.1.3 原发性骨髓纤维化(IMF) 陈银霞等[11]用低剂量(50～100mg/d)反应停治疗21例原发性骨髓纤维化的研究表明，85.7%的患者完成了6个月的疗程，对贫血、血小板减少及脾大的有效率与标准剂量的反应停相当，且不良反应轻微，患者耐受性好。由此可见，低剂量反应停为IMF的治疗开辟了一条新的途径。

　　3.1.4 急性白血病(AL) 王明琳等[12]观察了38例急性白血病患者，其中初治27例，随机分为常规化疗加反应停组和常规化疗组，复治11例，全部用化疗加反应停。反应停起始剂量200mg/d，每周增加50mg，直到400～500mg/d，应用4～6月，两组初治病例的CR和有效率分别为57.1%和53.8%及78.6%和76.9%，两组间未见差异。复治组CR率为27.3%，有效率54.5%。初治两组CR患者随访6月，加反应停组复发率较低，反应停治疗可维持AL患者的持续缓解状态，减少复发。

　　3.1.5 慢性粒细胞白血病(CML) 常保萍等[13]将24例CML加速期患者随机分为两组，治疗组用反应停和亚砷酸并联合小剂量HA方案化疗，对照组只用小剂量HA方案化疗，所有患者共计观察168天，结果显示，治疗组完全缓解2例，部分缓解4例，好转5例，无效2例，有效率84.6%;对照组完全缓解1例，部分缓解1例，好转3例，无效6例，有效率45.5%，两组有效率与附加染色体比较有显著性差异，治疗组不良反应轻微，可以耐受。这个试验表明，在联合化疗对CML加速期疗效不佳的情况下，加用反应停和亚砷酸可提高有效率，从而为CML加速期的治疗提供了新的参考。

　　3.1.6 淋巴瘤 有研究显示联合美罗华和反应停治疗16例复发、难治性套细胞淋巴瘤，13例(81%)达到缓解，其中5例达CR，中位无进展生存期为20.6个月，达CR者，其DFS超过化疗者，取得了良好的疗效。

　　3.2 风湿免疫疾病

　　3.2.1 类风湿关节炎(RA) 类风湿关节炎是主要累及各运动关节的慢性系统性炎性疾病，其病理为慢性滑膜炎，晚期可侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏，在滑膜炎病理过程中TNFα是一个关键的致病因子，且VEGF、bFGF等对其病情进展起着重要的作用，反应停能有效地抑制TNFα等多种炎性因子的表达，故可延缓RA病情的进展。Scoville[14]等用反应停治疗慢性活动性RA患者，疗程3年，纳入31例患者，21例患者服用反应停300mg/d，10例患者从小剂量逐渐加量，结果有17例(55%)因效果不佳及其副作用而在第12周后退出，其余14例中有4例对治疗反应满意，6例效果较好，4例效果不佳，说明反应停的确有一定的副作用，但对常规治疗无效的RA仍可作为一种治疗选择。Lehman[15]等通过6个月的开放实验研究反应停对幼年类风湿关节炎(JRA)的疗效，13例难治性JRA纳入该研究，有11例经反应停治疗后糖皮质激素用量减少，血沉下降，血红蛋白水平增加，10例患者关节评分改善≥50%。

　　3.2.2 强直性脊柱炎(AS) 强直性脊柱炎是一种主要累及青壮年男性的慢性炎性疾病，TNFα在AS发病及病情进展中具有重要的作用，这就为反应停治疗AS提供了理论基础。Wei[16]等通过为期6个月的开放试验探索反应停对AS的疗效，共有13例不同类型男性难治性AS患者纳入该研究，起始剂量100mg/d服用一周后，再以200mg/d服用23周，以6项临床指标(BASDAI指数、BASFI指数、BASGI、CRP、ESR、IgA)作为主要疗效指标，8例患者完成了试验，获得良好临床效果，无严重不良反应发生，此试验表明反应停对普通疗法无效的AS患者，仍有一定的疗效，是一种有前途的药物。

　　3.2.3 系统性红斑狼疮(SLE) 系统性红斑狼疮是一种临床表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病其病因和发病机制中有遗传、环境和免疫异常等多种因素参与，目前在治疗上主要用糖皮质激素和免疫抑制剂，但部分患者对糖皮质激素不敏感，故需要新的治疗SLE的药物。Alfadley等[17]用反应停治疗2例对糖皮质激素和抗疟药不敏感的有严重盘状狼疮的SLE患者，经服用反应停300mg/d后，症状明显好转，持续15周后，减至50～100mg/d维持一年，取得了良好的效果。Cummins和Gaspari[18]指出反应停对难治性炎性皮肤病变有效，3例慢性皮肤型红斑狼疮病人服用反应停100mg/d共四周，结果发现反应停能抑制紫外线导致的急性红斑，治疗后防日光系数达到1.56至>4.0，较治疗前明显提高，表明反应停对光敏感疾病如狼疮皮肤损害有治疗作用。上述研究说明反应停对SLE有一定的疗效，尤其是对糖皮质激素不敏感的患者，反应停可作为一种治疗选择，但还需进行更大样本的试验研究以进一步探索反应停对SLE的作用。

　　4 不良反应

　　反应停的不良反应包括常见不良反应和少见不良反应，常见不良反应有致畸性(孕妇禁用)、末梢神经炎、便秘、嗜睡、疲倦及眩晕，少见不良反应有白细胞减少、水肿、甲状腺功能减退、凝血异常及感觉异常等，不良反应一般与剂量有关，停药后可消失。

　　5 展望

　　反应停在血液风湿疾病中已经得到了较为广泛的应用，在血液肿瘤的治疗中，它与传统化疗药物相比较，具有使用方便、费用低的优点，且无明显骨髓抑制作用，与化疗药物联合运用，既可以提高疗效，又不至于增加骨髓抑制等严重不良反应。在风湿领域的应用中，它对常规治疗无效的多种风湿免疫疾病均有一定的疗效。今后的研究需进一步阐明其作用机制，并研制作用更强、副作用更轻微的衍生物，相信随着研究的不断深入，反应停及其衍生物必将在血液风湿领域得到更加广泛的应用。