自主神经重构与心房颤动关系研究的进展

 
　　作者：卢晓娟，张丽丽，李述峰 作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院心内科，黑龙江 哈尔滨　150086

　　【摘要】 心房颤动是临床常见的快速性心律失常之一，大量研究发现，房颤的发生和维持与电重构，结构重构有关，近年来研究发现自主神经系统在房颤发生发展中具有重要作用，并提出自主神经重构是其可能机制。

　　【关键词】 自主神经系统,心房颤动,肺静脉,神经节

　　近年来的研究表明房颤的机制十分复杂， 自主神经系统(ANS)在心房颤动的触发和维持中扮演了重要的角色， Po[1]研究组提出了章鱼假说，认为任何位于肺静脉(pulmonary vein，PV)与左房交界处的神经节丛(ganglia plexus， GP)的兴奋均可以激活远处的神经轴突，使GP远处的异位兴奋灶兴奋，从而诱发房颤。因此，即使是进行了完全的PV电隔离，由于神经传导的存在，仍然可能通过上述机制使房颤再发。随后ANS与房颤的关系受到越来越多人的关注，深入研究后发现自主神经重构对房颤的发生、维持及复发具有重要意义。

　　1　自主神经在心房和肺静脉的解剖分布及其特点

　　支配心脏的自主神经包括交感神经和迷走神经，在房颤的发生与维持中起了复杂的协同作用[2]。目前大多数研究认为自主神经系统功能失衡是房颤发生与维持的重要影响因素，具有一定的解剖学基础[3]。

　　Armour等[4]为人类心脏提供了详尽的自主神经分布图，他们发现心脏自主神经常会聚在心房和大静脉表面一定位置构成GP，然后再发出轴突支配心房和大静脉，从而构成心房和大静脉的自主神经网络。 目前，在心房表面共发现了4处GP，分别是：右前GP、右下GP、左上GP及左下GP。

　　左心房心肌延伸至PV内1～2 cm形成肌袖组织，心脏自主神经的活动可促使肌袖组织中的异位兴奋灶放电，形成房性早搏并诱发和维持阵发性房颤。2005年，Chevalier等[5]对43例成人尸检心脏进行了组织学及神经分布的定量研究，发现自主神经的分布特征是：4条PV近段多于远段;左上PV多于右下PV;心外膜多于心内膜;人类心房的神经支配显示为左房多于右房，后壁多于前壁。因此，心房及PV内神经支配的不均一是房颤的重要原因。

　　Tan等[3]进一步提供了神经组织学依据，他们对8例尸检者的心房-PV交界部位做了192个切片发现：纵向分布上，肾上腺能与胆碱能神经密度在左房与PV交界处偏心房侧5mm以内高，高于PV远段及左房近部;横向分布上，两种神经密度以左上PV上段、右上PV前上段、两下PV下段高于其相对节段，心外膜高于心内膜。该分布特点有助于解释PV的兴奋灶远多于其他部位。有意义的是，没有发现交感或副交感神经的优势分布区域。细胞水平的标记结果显示，高达25%的神经纤维束和90%以上的GP在同一GP内均同时含有肾上腺能或胆碱能神经成分。这些资料表明，肾上腺能和胆碱能神经在组织水平及细胞水平都是高度共存的，共同参与了房颤的发生与维持，在房颤射频消融中选择性地消融肾上腺能或胆碱能神经实际上是不可能的。近研究[6]发现，心外膜神经穿透肺静脉壁，大量神经末梢在PV根部的内皮下形成片状的神经网络，这些部位可能成为导管消融PV治疗房颤的潜在靶点。

　　2　目前与心脏自主神经再生和分布相关的主要标记物

　　其主要标记物有酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)是催化儿茶酚胺神经递质合成的限速酶，在交感神经节和交感神经的去甲肾上腺素能神经元中大量表达。其阳性表达可代表交感神经在心脏中的分布。乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase，ChAT)作为乙酰胆碱的合成酶被认为是胆碱能神经元的特异性标识物，可以较准确的显示胆碱能神经的分布及活性，是反应迷走神经分布及再分布的标志。

　　生长相关蛋白(growth associated proteins-43，GAP-43)是80年代初发现的一种在发芽轴突生长丘中表达的快速转运胞膜磷酸蛋白，广泛分布于ANS的神经元内，与神经发育、轴突再生、突触重建和递质释放密切相关， 被认为是神经元发育和再生的一个内在决定因子。其存在标志着神经生长，可用来评价ANS生长活性。神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是支持神经元分化、成熟、存活、损伤后修复和轴突再生的重要的神经营养因子，NGF表达水平与局部交感神经支配密度关系密切。

　　3　自主神经重构与心房颤动的关系

　　2001年，Chang等[7]通过快速心房起搏(111±76)d建立慢性房颤模型，免疫组化方法检测犬左右心房，心耳，房间隔神经萌出和交感神经分布，研究发现房颤犬心房肌有显著，且不均一性的神经萌出和交感神经过度分布，且右心房显著高于左心房，因此提出神经组织的重构可能在房颤的发生及维持中起重要作用。Gould等[8]通过比较窦率与房颤患者心耳组织中交感神经的萌出和分布水平，为持续性房颤患者心房交感神经重构提供了组织学证据，进一步证实自主神经重构是房颤发生的部分基础。

　　Miyauchi等[9]手术闭塞左前降支建立心室心肌梗死房颤模型，发现心梗组交感神经分布密度较对照组高5～8倍，使心房、窦房结及肺静脉的交感神经过度支配，促进肺静脉快速放电，诱发和维持房颤。慢性心肌梗死增加了房颤的易感性，促进了心房复极化离散度和交感神经的不均一分布，为房颤的发生和维持提供了基础。并提出心肌缺血导致神经损伤可能是交感神经萌出的可能机制。由于部分交感神经通过心室到达心房，故心梗导致心房交感神经受损，促进了神经生长，另外，慢性心肌梗死后循环中升高的细胞因子和生长因子可能是心房神经生长的原因。该研究说明没有心房参与的慢性心室心肌梗死，电重构和交感神经过度支配可能是房颤发生的基础，同时参与了房颤的发生和维持。2011年Yang等[10]通过快速起搏建立慢性房颤模型，高胸段硬膜外麻醉后行电生理检查，并检测心房肌和左上PV的神经萌出和交感神经分布，结果提示高胸段硬膜外麻醉抑制了电重构和交感神经重构，减少了房颤的发生。

　　2010年孙娟等[11]发现24h快速兔心房起搏后，心脏自主神经纤维存在形态、分布及密度的改变，即自主神经重构。实验以自主神经放电活动变化作为神经重构的参考指标，发现模型组迷走神经放电积分幅度增加，交感神经则降低。推测迷走神经功能亢进，支配心脏的迷走和交感神经失平衡。模型组交感神经放电时程延长进一步说明交感神经放电因迷走神经兴奋而受抑制，放电活动减弱，放电频率减小。自主神经分布控制着离子通道的功能表达，并可影响离子通道基因表达及翻译后修饰从而影响其功能，神经重构可以影响电重构并维持房颤的发生。而房颤后的电重构也会影响自主神经，导致“自主神经重构”，使得交感神经与迷走神经的张力平衡被破坏，从而造成房颤持续或成为其复发基础。

　　易忠等[12]通过刺激犬双侧迷走交感干，分别于心耳、左心房及肺静脉(PV)行猝发刺激及程序刺激，观察发现房颤诱发与心房和PV内交感神经分布的密度有一定关系，且交感神经在PV开口处的分布较远端多，这可能与PV远端的肌袖组织减少有关。研究还发现心房、心耳的交感神经分布密度比PV的大，但PV的房颤诱发率并不比心房的低，究其原因，房颤的发生不仅取决于自主神经的分布，PV内自主神经异质性大、肌袖组织心肌细胞排列紊乱等亦可能是PV成为房颤易发部位的原因。

　　2009年，Furukwa等[13]应用射频消融方法制作房室传导阻滞犬模型，8周后出现心房扩大，心肌纤维化，心房与PV有效不应期在交感神经刺激时明显缩短，心房传导速度加快，但迷走神经刺激时无此反应。持续性房颤的诱发率消融组仅在交感刺激时增加，而假手术组则在迷走神经刺激时增加。提示在发生重构后的心房，交感神经刺激是房颤发生的关键因素，与正常心房不同。赵庆彦等[14,15]则通过短阵快速电刺激右房诱发房颤，发现房颤在心房心外膜前右与下右GP消融后8周易诱发;消融组右房神经密度显著减少，但左心房无明显变化。结果说明，虽然GP消融后自主神经效应被排除，却导致心房基质发生重构，包括右房心钠肽、脑钠肽水平升高和神经分布密度等的变化。心房重构和神经激素的作用为房颤易感性增加提供了新的原因。作者认为GP消融可能导致不平衡的神经重构，成为消融后房颤复发的机制。

　　公永太等[16]进一步证实快速起搏诱发犬慢性房颤可引起心房神经重构，还发现房颤犬心房肌β-NGF基因和蛋白水平与心肌局部交感神经分布密度呈显著正相关。提示房颤时心房肌β-NGF不均一性表达增加可能是心房肌不均一性交感神经过度支配的主要分子生物学机制。马艳红等[17]快速起搏兔右房并对心房不同部位动态观察，发现快速起搏后心肌中NGF蛋白呈动态表达，并与交感神经再生和过度支配相关。提示房颤促使心房肌合成分泌NGF蛋白，在心肌局部发挥神经营养作用，为交感神经重构提供合适的局部微环境[18]，促进了交感神经的修复和再生，从分子水平揭示房颤交感神经动态重构的规律。

　　近研究发现，48 h持续快速起搏犬右心房形成阵发性房颤，引起心房迷走神经重构[19]。总之，迷走和交感神经不均一性过度支配的平衡失调促使房颤的发生和维持。其研究的临床意义在于：如能在房颤早期就采取积极的手段预防迷走神经的过度再生，使迷走神经与交感神经达到合理的再生状态，就可能为房颤的治疗提供一个新的思路。

　　4　总　结

　　房颤引起神经萌出和不均一分布的可能原因：(1)房颤时出现电重构及结构重构，导致心房增大、供血不足和心肌损伤，使神经损伤。由于GAP43和β-NGF对神经的发育和修复作用，使受损神经再生，同时也促进了心肌未受损神经的生长;(2)房颤时心房结构重构导致分布于心房的神经分布紊乱和再生，ANS分布密度增强且不均一，因此，在出现交感神经重构的过程中伴随着迷走神经的重构; (3) 房颤导致心肌缺血，循环中升高的细胞因子和生长因子等神经激素可能是心房神经生长的原因。

　　总之， 自主神经重构与房颤有着密切联系。自主神经功能失衡可引起房颤， 房颤又会导致自主神经重构，从而使房颤易于维持。然而，导致自主神经重构和电重构的确切机制亦有待探讨。尽管其中仍然存在许多盲区，我们仍把ANS与房颤紧密的联系在一起。相信通过对ANS进行深入的研究，将会进一步阐明房颤的发生和维持机制。逆转自主神经重构将成为房颤治疗的新靶点，从而指导临床治疗，改善房颤患者的预后。

　　【参考文献】

　　[1]Zhou J，Scherlag BJ.Edwards J，et al.Gradients of atrial refractoriness and inducibility of atrial fibrillation due to stimulation of ganglionated plexi[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2007,18(1)：83-90.

　　[2] Arora R，Ng J，Ulphani J，et al.Unique autonomic profile of the pulmonary veins and posterior left atrium[J].J Am Coll Cardiol,2007,49(12)：1340-1348.

　　[3]Tan AY，Li H，Wachsman-Hogiu S，et al，Autonomic innervations and segmental muscular disconnections at the human pulmonary vein-atrial junction：implications for catheter ablation of atrial-pulmonary vein junction[J].J Am Coll Cardiol,2006,48(1)：132-143.

　　[4]Armour JA，Murphy DA，Yuan BX，et al.Gross and microscopic anatomy of the human intrinsic cardiac nervous system[J].Anat Rec,1997,247(2)：289-298.

　　[5]Chevalier P，Tabib A，Meyronnet D，et al.Quantitative study of nerves of the human left atrium [J].Heart Rhythm,2005,2(5)：518-522.

　　[6]Vaitkevicius R，Saburkina I，Rysevaite K，et al.Nerve supply of the human pulmonary veins：an anatomical study[J].Heart Rhythm,2009,6(2)：221-228.

　　[7]Chang CM，Wu TJ，Zhou S，et al.Nerve sprouting and sympathetic hyperinnervation in canine model of atrial fibrillation produced by prolonged right atrial pacing[J].Circulation,2001,103(1)：22-25.

　　[8]Gould PA， Yii M， Mclean C，et al.Evidence for increased atrial sympathetic innervations in persistent human atrial fibrillation[J].Pacing Clin Electrophysiol,2006,29(8)：821-829.

　　[9]Miyauchi Y， Zhou S， Okuyama Y，et al. Altered atrial electrical restitution and heterogeneous sympathetic hyperinnervation in hearts with chronic left ventricular myocardial infarction：implications for atrial fibrillation[J]. Circulation,2003， 108(3)：360-366.

　　[10]Yang SS，Han W，Cao Y，et al.Effects of high thoracic epidural anesthesia on atrial electrophysiological characteristics and sympathetic nerves prouting in a canine model of atrial fibrillation[J].Basic Res Cardiol,2011,106(3)：495-506.

　　[11]孙　娟，侯月梅，张小琴，等.快速起搏兔右房致自主神经电活动改变和重构的研究[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2010,24(1)：53-55.

　　[12]易　忠，张海澄，张　萍，等.犬心房与肺静脉交感神经分布与阵发性心房颤动的关系[J].中华医学杂志，2007,87(48)：3433-3435.

　　[13]Furukawa T，Hirao K，Horikawa-Tanami T，et al.Influence of autonomic stimulation on the genesis of atrial fibrillation in remodeled canine atria not the same as in normal atria[J].Circ J,2009,73(3)：468-475.

　　[14]赵庆彦，唐艳红，王　晞，等.心房神经节消融后心房结构重构与心房颤动诱发的关系[J].中华心律失常学杂志，2009,13(5)：377-381.

　　[15]Zhao QY， Huang H， Zhang SD， et al. Atrial autonomic innervation remodelling and atrial fibrillation inducibility after epicardial ganglionic plexi ablation[J]. Europace,2010,12(6)：805-810.

　　[16]公永太，李为民，李　悦，等.心房颤动心房交感神经过度支配机制的实验研究[J].哈尔滨医科大学学报，2009,43(1)：21-24.

　　[17]马艳红，张　玲，宋　伟，等.兔右房快速起搏后交感神经重构的动态变化[J].心血管康复医学杂志，2010,19(6)：589-592.

　　[18] Caporali A，Sala-Newby GB，Meloni M，et al. Identification of the prosurvival activity of nerve growth factor on cardiac myocytes[J].Cell Death Differ,2008,15(2)：299-311.

　　[19]于付生，张　彦，冯　艳，等.快速右心房起搏致犬心房迷走神经重构的研究[J].中华心血管病杂志，2010,38(7)：644-647.