2型糖尿病一级亲属血清C反应蛋白水平与颈动脉内中膜厚度的关系

　　作者：龚玲,陈树春,马慧娟　　作者单位：河北省科技厅科研基金资助项目(042461622D3) 　(河北省涿鹿县医院内科，河北 张家口 075000)

　　动脉粥样硬化(AS)是2型糖尿病(T2DM)患者常见和严重的并发症，其发生与高血糖、高血脂、胰岛素抵抗(IR)、高凝状态及遗传等众多因素有关，而颈动脉内膜中膜厚度(intimamediathickness,IMT)增加是颈动脉粥样硬化的早期征象。高敏C反应蛋白(hsCRP)作为典型的炎症因子，是代谢综合征及AS的直接参与者。研究证明，T2DM存在与hsCRP相关的血管内皮功能异常〔1〕，糖耐量正常的T2DM一级亲属(FDRs)已经存在内皮依赖性血管舒张功能减低〔2〕，而血管内皮功能异常是AS的初级阶段。本研究探讨FDRs人群的IMT与hsCRP以及胰岛素敏感指数(IAI)之间的关系，旨在探讨糖尿病血管并发症的机制及影响因素。
　　1 对象与方法
　　1.1 对象 正常对照组 36例(男17例,女20例),年龄38～56〔平均(45.9±6.6)〕岁,均为我院健康体检者，无糖尿病家族史，排除空腹血糖受损、糖耐量受损和糖尿病。随机选取我院门诊或住院T2DM患者的子女作为一级亲属组 57例(男27例，女30例),年龄33～55〔平均(44.5±8.8)〕岁,其父母双方或一方为T2DM患者，进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)空腹血糖(FPG)均<6.0 mmol/L，OGTT 2 h血糖均<7.8 mmol/L。T2DM组 35例(男15例，女20例),年龄38～58〔平均(47.1±7.3)〕岁,病程1月～9年，均符合1999年WHO T2DM诊断标准，均不伴有糖尿病视网膜病变、神经病变及血管病变。所有受试者心电图、超声、血、尿、便检查均在正常范围;均排除高血压、冠心病、脑血管病家族史，无肝、肾功能障碍;排除应用影响糖脂代谢药物者、风湿性疾病患者及吸烟者。
　　1.2 方法

　　1.2.1 颈动脉IMT的评估 采用Pignoli等〔3〕创立的方法测定IMT,即内膜内侧缘至中膜外侧缘之间的距离,在颈动脉纵向二维成像上表现为前后平行的两条细线状回声之间的区域。患者取仰卧位，测定颈总动脉(CCA)及颈内动脉(ICA)的IMT，即CCAIMT和ICAIMT。测定部位:CCA在距颈动脉窦近端10 mm的无斑块区,ICA在距颈总动脉分叉处远端10 mm的无斑块区。每1位受试者均测量双侧颈动脉IMT,每侧测量2次,取其平均值。仪器为美国HP5500型彩色超声诊断仪，探头频率7.0 MHz。上述测量均由同一位专业医师完成,而且该医师未被告知研究对象的糖耐量状态。
　　1.2.2 各项生化指标的测定 受试者采血前24 h禁酒，停用所有药物，空腹12 h以上，晨取肘静脉血4 ml，测血脂、血糖、胰岛素(INS)及游离脂肪酸(FFA)。然后检测体重指数(BMI)、腰围、腰臀比(WHR)、血压。hsCRP 的测定采用散射比浊法。血脂采用生化比色法，血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，INS采用放免法，用李光伟的公式〔3〕评估IR。
　　1.3 统计学处理 计量资料以x±s表示。采用SPSS10.0统计软件，测定结果进行正态性检验，FINS和IAI呈偏态分布，取其自然对数转为正态分布后进入统计。组间均数比较用方差分析(LSD)法;多因素比较用逐步多元直线回归。
　　2 结果

　　2.1 三组间临床指标的比较 三组的年龄、性别均匹配;BMI、WHR在T2DM组显著高于对照组及FDRs组(P<0.05);收缩压(SBP)、舒张压(DBP)在T2DM组显著高于对照组、FDRs组(P<0.05);对照组、FDRs、T2DM组的甘油三酯(TG)水平逐渐升高，IAI逐渐降低，INS逐渐升高，差异均有统计学意义(P<0.05);糖化血红蛋白(HbA1c)在T2DM组显著高于对照组、FDRs和对照组(P<0.01)。见表1。
　　2.2 三组CCAIMT、ICAIMT及IAI水平比较 见表2。
　　2.3 以CCAIMT作为因变量，将年龄、hsCRP、WHR、BMI、SBP、DBP、空腹血糖(FPG)、INS、IAI、胆固醇(TC)、TG作为自变量，进行逐步多元直线回归分析，hsCRP、IAI、BMI进入方程，相关系数分别为0.376、0.321、0.309(均P<0.05)。以ICAIMT为因变量进行多元逐步回归分析，与ICAIMT密切相关的因素依次为hsCRP、FPG、IAI及TG，相关系数为0.492，0.376、0.321、0.309;以hsCRP作为因变量进行逐步多元直线回归分析显示，BMI和WHR进入方程，相关系数分别为0.300、0.298(均P<0.05)。
　　表1 三组受试者的临床和生化特征(略)

　　与对照组比较：1)P<0.05，2)P<0.01; 与FDRs组比较：3)P<0.05，4)P<0.01，表2同
　　表2 三组CCAIMT、 ICAIMT及 IAI比较(略)

　　3 讨论

　　糖尿病是AS性血管疾病的重要危险因素，T2DM患者冠心病的患病率较非糖尿病者高2～4倍,糖尿病出现血管并发症较早而且严重。据统计，80%的糖尿病患者死于心血管疾病，50%新诊断的T2DM患者已经存在大血管病变。遗传和环境因素对糖尿病及其血管并发症的发生、发展起着重要作用，FDRs是糖尿病及动脉硬化的高危发病人群，因而对T2DM患者及其FDRs IMT及hsCRP的关系及其相关因素进行研究对预防糖尿病及其血管并发症的发生、发展显得非常必要。
　　本文研究表明，正常糖耐量的FDRs存在与IR相关的血管内皮功能失调及黏附分子的改变〔2〕。本研究排除了吸烟及药物的影响，在年龄、性别相均衡的情况下显示，在对照组、FDRs和T2DM，hsCRP、 CCAIMT及TG水平逐渐升高，高密度脂蛋白水平逐渐降低;T2DM和FDRs的IAI水平显著低于正常对照组，说明在糖耐量正常的FDRs，存在颈动脉内膜增厚、脂代谢异常、炎症因子的升高以及胰岛素敏感性的降低，这进一步说明了遗传因素和生活方式对糖尿病、血脂代谢以及血管并发症起着重要作用。逐步多元回归分析显示，hsCRP、lnIAI、BMI是颈动脉内膜增厚的危险因素，BMI和WHR是CRP升高的危险因素，这表明炎症、IR是糖尿病危险人群AS的影响因素，而肥胖是炎症的影响因素。血清CRP水平受遗传和环境因素特别是肥胖的影响，而CRP又通过以下几个方面引起或加速AS的发生和发展：①CRP可以激活核因子(NF)κB，引起多种炎症相关基因的表达和炎症介质的释放，导致AS的启动〔4〕;②hsCRP增高可以增加纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI1)的活性和PAI1 mRNA的表达，而PAI1能够抑制内在纤维蛋白溶解，促进动脉硬化的进展〔5〕;③CRP 作为炎症指标直接参与了血管病变的疾病过程,长期慢性炎症刺激平滑肌细胞移动和增殖,增加白细胞或血小板对内皮细胞的黏附和通透性,促进了血凝。所以，可以推断，由于遗传因素和生活方式的影响使得FDRs的血清CRP水平升高，进一步导致静动脉内膜增厚。总之，在糖耐量正常的FDRs，已经存在与CRP和IR相关的颈动脉内膜增厚，其具体机制尚待进一步研究。