经皮冠状动脉介入术后抗栓疗效的临床观察

　　作者：洪丹丹,陈慧　　作者单位：福建医科大学省立临床医学院研究生 ;福建省立医院心血管内科
　　经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为目前冠心病，尤其是急性冠脉综合征、急性心肌梗死治疗的主要手段，但术后6个月内有20%～50% 病人出现再狭窄，再狭窄是冠心病介入治疗的顽疾。抗凝、抗血小板治疗是减少经PCI术后RS的重要治疗手段。氯吡格雷和阿司匹林是目前不稳定性心绞痛、急性心肌梗死和PCI术前术后抗血小板治疗的常规药物，可大大降低PCI术后亚急性血栓形成的发生率。循证医学证据表明：在冠心病患者介入治疗前后联合应用氯吡格雷和阿司匹林能明显降低心血管事件的发生。然而，并非所有患者都能从阿司匹林和氯吡格雷治疗中获益，相同的用药情况下患者的反应性不一，部分患者仍有心血管不良事件发生。临床研究中，将这些现象称为阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗。有人还提出在一种或多种抗血小板药物联合治疗下，而未能达到预期的生物学效应或未能有效预防血栓性事件，则称为“抗血小板治疗抵抗”。本研究对2006年6月1日至2007年5月31日在我院行PCI术，术后接受抗血小板治疗的冠心病患者进行随访观察，拟分析PCI术后抗血小板治疗的主要心血管不良事件及抗栓药物副作用的发生情况，探讨PCI术后抗血小板治疗的临床疗效及安全性，并探讨影响PCI术后预后的可能因素。
　　1 资料与方法
　　1.1 临床资料 我院心内科2006年6月1日至2007年5月31日据冠脉造影结果共行PCI术206例，排除严重心功能不全、急慢性肝肾病变、冠状动脉旁路术后、短期内有外伤或外科手术、围手术期有明显消化道出血症状及术中术后有严重并发症包括术中及术后出院前死亡的患者，其中资料完整的并可接受随访的184例，男152例，女32例;年龄35～86岁(62.53±0.30)，<65岁者103例，≥65岁者81例;入院时血胆固醇2.30～7.70mmol/L(4.46±1.02)，<5.18 mmol/L 者138例，≥5.18 mmol/L者43例;左室射血分数26.4%～77.9%(55.3%±8.10%)，>45%者125例，≤45%者13例。临床诊断：心血管事件(包括急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗死)174例，合并高血压病100例，合并糖尿病44例。
　　1.2 治疗方法

　　1.2.1 用药 术前用拜阿司匹林300mg，氯吡格雷300mg。急性心肌梗死急诊手术术后l周皮下注射低分子肝素钠5000 ql2h。术后用拜阿司匹林300mg qd，服用1个月后，减量为100mg qd，长期维持;氯吡格雷75mg qd，至少口服9～12个月;根据患者病情给予β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、钙拮抗剂等药物。
　　1.2.2 冠状动脉造影 常规方法行冠状动脉造影，结果判断采用2001年美国ACC/AHA关于心血管疾病诊断和治疗的报告。
　　1.2.3 直接PCI 根据冠状动脉造影结果，常规方法行PCI，成功标准：术后狭窄<20%，TIMI血流达到3级，且不伴有严重并发症(如急性心肌梗塞、急诊冠状动脉旁路移植术和死亡等)。临床成功是指患者达到血管造影和PCI成功后，心肌缺血症状和/或体征缓解或消失。
　　1.2.4 随访 术后通过再入院记录、门诊及电话随访6～18个月对心血管不良事件及其相关药物副作用情况进行观察。主要心血管不良事件包括急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗死、心源性猝死，急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛判断依据为有典型临床症状和/或运动时心电图缺血改变，心肌梗死判断依据为有临床症状加上心电图典型改变和/或肌钙蛋白及心肌酶学的改变。相关抗栓药物副作用主要包括胃痛、黑便、紫癜，其他药物副作用包括肌痛、乏力、肝功能异常，黑便指粪便潜血试验阳性，肌痛指排除过度运动、强力劳动等情况在联合治疗期间出现的肌肉酸痛和乏力症状，肝功能异常指转氨酶异常于两倍正常值，余由患者的症状体征判断。
　　1.3 统计学方法 统计分析应用SPSS 13.0软件包，采用2检验、Logistic回归，差异显著水平定为P<0.05。
　　2 结果

　　在184例患者中治疗病变血管373支，其中单支病变64例，双支病变55例，多支病变65例，共装支架283枚，其中药物洗脱支架CYPHER 248枚、FIREBIRD 25枚，裸支架10枚。PCI术指征严格遵照ACC/AHA/SCAI 2005年PCI指南。PCI术后随访6～18个月。
　　2.1 心血管事件再发组与无再发组间各种临床资料的比较 心血管事件再发组与无再发组间各种临床资料的比较：多个样本均数间的方差分析显示，年龄、病变支数在两组间有差异，结果显示：再发组的平均年龄、多支病变者所占比率较无再发组高，差异均有统计学意义(P均<0.05)，其余各变量间的差异无统计学意义(P均>0.05，见表1)。
　　表1 心血管事件再发组与无再发组间各种临床资料的比较(略)

　　注：*心血管事件再发组的平均年龄、多支病变者所占比率均高于无再发组 (P均<0.05)

　　2.2 年龄、病变支数与心血管事件再发的Logistic回归分析 以心血管事件再发与否为应变量，分别以年龄(<65岁与≥65岁)、高血压、糖尿病、病变支数(单/双/多支)为自变量，进行心血管事件再发可能危险因素的Logistic回归分析，筛选心血管事件再发的危险因素。结果显示：经调整其它混杂因素后，年龄、病变支数与心血管事件再发相关，其OR值分别为1.863、1.963，年龄、病变支数是心血管事件再发的独立危险因素见表2。
　　表2 年龄、病变支数与心血管事件再发的Logistic回归分析(略)

　　注：排除标准为P >0.1

　　2.3 不同年龄组与不同病变支数组间心血管事件的再发情况 见表3～4。
　　表3 不同年龄组间心血管事件再发情况的比较(略)

　　不同年龄组(<65岁与>=65岁)心血管事件再发率的比较：P=0.007

　　表4 不同病变支数组间心血管事件再发情况的比较(略)

　　不同病变支数(单支、双支、多支)组间心血管事件再发率的比较：P=0.000

　　不同年龄组(<65岁与≥65岁)心血管事件再发生率分别为21.4%和39.5%，不同病变支数(单支、双支、多支病变)组间其心血管不良事件再发生率分别为15.6%、23.6%、47.7%，经方差分析，此差异均有统计学意义(P值分别为0.007和0.000);对不同病变支数分组进行两两比较，显示多支病变和单支病变组间、多支病变和双支病变组间心血管不良事件再发率差异有统计学意义(P值分别为0.000、0.003)。
　　2.3 相关药物不良反应发生情况 抗血小板药物(本研究中使用阿司匹林和氯吡格雷)的不良反应主要是胃痛、黑便、紫癜，其发生率分别为14.7%、3.3%、3.3%;其他配伍药物(主要为β受体阻滞剂、ACEI、ARB、钙离子拮抗剂)的不良反应主要有肌痛、乏力、肝功能异常，发生率分别为7.6%、14.7%、5.4%。
　　3 讨论

　　PCI是一种安全有效的冠心病治疗措施。2007年 ACC/AHA/SCAI经皮冠状动脉介入治疗指南工作小组根据近两年的研究成果，采用重点更新的方式对2005年的冠状动脉介入治疗指南进行了修订，在抗血小板治疗的更新对置入药物洗脱支架(DES)者，双联抗血小板需持续至术后12个月。抗血小板药、药物涂层支架的临床应用，支架内再狭窄率明显降低，改善患者的临床症状及预后，然而，术后心血管不良事件及相关的药物不良反应亦有报道[1-3]。
　　3.1 经皮冠状动脉介入治疗术后抗栓疗效的临床观察与启示 本研究通过对我院184例PCI术后接受双重抗血小板治疗的冠心病患者进行随访观察6～18个月，统计分析结果显示，高龄、多支病变是PCI术后抗栓治疗疗效欠佳的危险因素。高龄组心血管不良事件的发生率(39.5%)较低龄组(21.4%)高，病变支数越多心血管不良事件的发生率越高(多支：双支：单支病变组=47.7%：23.6%：15.6%)。在、临床抗血小板治疗中，常见的不良反应主要为胃肠道刺激和出血，本研究发现PCI术后接受双重抗血小板治疗的不良反应胃痛、黑便、紫癜的发生率分别为14.7%、3.3%、3.3%。研究结果提示，在临床抗血小板治疗中，患者对抗血小板药物的反应表现不一，我们在追求疗效的同时应注意其相应的药物不良反应，否则可能会以增加其不良反应为代价。故而，针对不同预后因素的患者，一方面，我们可以考虑加大抗血小板药物的负荷剂量。Paul、Iuseppe等[4-5]的研究发现高负荷量氯吡格雷可增强和加速血小板抑制。然而，大量研究显示抗血小板药物的不良反应与其剂量成正比，加大抗血小板药物的负荷剂量很可能相应地增加其不良反应，在这种情况下，我们可以考虑选择其他抗血小板药物，如GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻滞血小板活化、粘附、聚集的后通路—纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa的结合，是抑制血小板聚集、防止血栓形成的有效药物，但因此药物较昂贵，在临床中的使用尚未普及。
　　此外，我们未发现高血压、糖尿病、胆固醇、左室射血分数等因素对冠心病患者PCI术后抗栓临床疗效的影响，而国内外一些相关的临床研究则认为糖尿病、胆固醇、左室射血分数等是冠心病PCI术后药物疗效欠佳的独立危险因素。他汀类药物是冠心病二级预防的重要药物。大部分他汀类药物如辛伐他汀、阿托伐他汀等需经CYP3A代谢，理论上，可减慢CYP3A4和CYP3A5对氯吡格雷的代谢活化，抑制其抗血小板作用。已有部分研究支持此看法，并显示这种抑制作用呈剂量依赖性[6-8]。药物相互作用可能是导致抗血小板药物疗效欠佳的影响因素，本研究中亦无此发现。这些研究结果上的差异可能与本研究尚存在一定的局限性有关：其一，本研究属小样本回顾性分析，易引起统计结果偏倚;其次，缺乏明确的硬性指标作为终点事件;另外，缺乏临床检验指标的支持。因此，需要大样本、多中心对照研究及临床检验数据进一步论证。
　　3.2 抗血小板药物抵抗的展望 目前临床研究报道，氯吡格雷疗效存在明显的个体差异，约4%～30%的患者服用常规剂量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集。氯吡格雷作为一种新型抗血小板药物，是一种前提药物，通过CYP-依赖的机制变为具活性的代谢物，在人类体内主要经过CYP3A4和CYP3A5代谢活化，后者选择性、不可逆地阻断血小板膜受体P2Y12而发挥抗血小板作用。Burk等[9]报道，肝、肠活检组织中CYP3A5*1等位基因获得的CYP3A5转录产物水平高。Suh等[10]的研究发现CYP3A4功能被抑制后，CY3A5表达者在服用氯吡格雷后血小板聚集率明显下降，而CYP3A5无表达者，血小板聚集率无明显变化，这表明在体内CYP3A4功能被抑制后，CYP3A5对氯吡格雷的活性代谢起着重要作用。机制可能是：CYP3A5*3突变导致酶量减少或活性丧失，造成活性代谢产物不能生成，从导致氯吡格雷抵抗。CYP3A4和 CYP3A5作为氯吡格雷活性代谢的主要代谢酶，其基因多态性的研究将有助于临床医生对患者抗血小板治疗抵抗的发现，指导患者合理的选择抗血小板药物，辅助判断患者抗栓治疗预后，减少相关药物不良反应的发生。因此，进行药物基因组学的研究对临床医生的工作可能有一定的指导意义。