高原地区慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者下呼吸道感染的病原菌分布特点及耐药性分析

　　作者：杨生岳,贺巍,冯恩志,闫自强,殷和　　作者单位：810007　西宁，解放军第四医院兰州军区呼吸内科中心

　　【摘要】目的探讨高原慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并慢性肺心病(CCP)急性加重期患者下呼吸道感染的病原菌分布及耐药性特点，为合理使用抗生素提供依据。方法　对256例COPD 合并CCP急性加重期患者下呼吸道感染病原菌构成及药物敏感性结果进行分析，用K-B纸片扩散法测定药敏，低抑菌浓度(MIC)测定采用琼脂二倍稀释法。结果　256例患者中培养出致病菌有139株，阳性率为54.3%。培养结果以G-杆菌为主(102株，占73.4%)，其中铜绿假单胞菌31株(22.3%)、流感嗜血杆菌22株(15.8%)、克雷伯杆菌19株(13.7%)、不动杆菌17株(12.2%)、肠杆菌属13株(9.4%)。G+球菌占第2位(33株，占23.7%)，其中金黄色葡萄球菌16株(11.5%)、肺炎链球菌11株(7.9%)、肠球菌6株(4.3%)。真菌占第3位(4株，占2.9%)，以白色念珠菌为主(3株，2.2%)。铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌对青霉素、头孢拉定、头孢唑啉、头孢呋辛、阿奇霉素、万古霉素有较高的耐药性，对头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮/他唑巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星、头孢吡肟、亚胺培南有较高的敏感性。万古霉素对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的敏感性达。亚胺培南对绝大多数细菌的敏感性达到了87%以上。金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌对青霉素、头孢拉定、头孢唑啉的敏感性较低。结论　高原COPD 合并CCP患者下呼吸道感染病原菌以G-杆菌为主，且耐药性较高，经验治疗宜选用第三、四代头孢或含有β内酰胺酶抑制剂的复合抗生素。
　　【关键词】 肺疾病，慢性阻塞性;　肺心病;　呼吸道感染;　微生物敏感性试验;　病原菌
　　慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以气流受限不完全可逆为特征的疾病，发病率及病死率均较高。呼吸道感染是COPD加重、恶化的重要因素，多数患者的急性加重与呼吸道感染有关。近年来随着糖皮质激素滥用、反复使用广谱抗生素等，致使COPD患者呼吸道病原菌感染日益增多且趋向复杂化，耐药病原菌不断增加[1]，给临床治疗带来很大困难。因此，了解COPD患者下呼吸道感染的病原菌特点及其变迁的规律性，为临床治疗提供科学依据显得十分重要。本文对解放军第四医院兰州军区呼吸内科中心2008年1月至2010年5月收治的高原地区(海拔2260～3500 m)COPD合并慢性肺心病(CCP)急性加重期患者下呼吸道感染病原菌及耐药情况进行分析，为临床合理应用抗生素提供依据。
　　一、资料与方法

　　1. 一般资料：高原COPD合并CCP急性加重期患者256例，男166例，女90例，年龄52～76岁，平均(58.9±8.5)岁。COPD诊断符合2007年COPD诊治指南标准[2]，肺心病诊断符合1980年全国肺心病专业会议制定的标准。急性加重期判断标准[3]：具有以下3项主要症状(呼吸困难加重、痰量增加、脓性痰)中至少2项或1项主要症状+至少1项次要症状(过去5 d内有上呼吸道感染、无其他原因的发热、喘息增加、咳嗽增加、呼吸频率或心率较基础值增加>20%)，肺部听诊可闻及湿性啰音伴或不伴哮鸣音。外周血白细胞计数或中性粒细胞升高。胸部X线检查提示双肺纹理较前增多或浸润性炎性病灶。
　　2. 痰标本收集与处理：在入院后应用抗生素前患者晨起刷牙，清水漱口，用力深咳，弃去第1口痰，将第2口痰留入无菌瓶内，1 h内接种。所有标本通过镜检筛选，行革兰染色涂片，低倍镜观察，选择每个视野中的鳞状上皮细胞<10个，多核白细胞>25个的标本为合格痰标本。将合格痰标本接种于血琼脂培养基中，置于35 ℃环境培养18 ～ 24 h，优势菌进行分离纯化，根据菌株形态、特点作出初步鉴定，采用法国ATB鉴定系统进行鉴定，确定病原菌标准为：(1)连续2 d 痰细菌培养为同一优势菌(菌落计数≥105 cfu/ml);(2)一次痰标本中菌落计数≥107 cfu/ml。
　　3. 统计学分析：用SPSS 10.0统计学软件进行计数资料分析，相对数采用率、构成比表示，两样本比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　二、结果
　　1. 病原菌分布：256例患者中痰培养出致病菌139株，阳性率为54.3%,117例患者未培养出致病菌，占45.7%。培养结果以G-杆菌为主(102株，占73.4%)，其中铜绿假单胞菌31株(22.3%)、流感嗜血杆菌22株(15.8%)、克雷伯杆菌19株(13.7%)、不动杆菌17株(12.2%)、肠杆菌属13株(9.4%);G+ 球菌占第2位(33株，占23.7%)，其中金黄色葡萄球菌16株(11.5%)、肺炎链球菌11株(7.9%)、肠球菌6株(4.3%);真菌占第3位(4株，占2.9%)，以白色念珠菌为主(3株，2.2%)，其次为酵母样真菌(1株，0.7%)。G-杆菌的检出率显著高于G+球菌和真菌(P<0.01)，G+ 球菌的检出率显著高于真菌(P<0.05)。
　　2. 培养菌对抗菌药物的敏感性及耐药率：铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌对青霉素、头孢拉定、头孢唑啉、头孢呋辛、阿奇霉素、万古霉素有较高的耐药性，对头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮/他唑巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星、头孢吡肟、亚胺培南有较高的敏感性。万古霉素对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的敏感性达。亚胺培南对绝大多数细菌的敏感性达到了87%以上。金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌对青霉素、头孢拉定、头孢唑啉的敏感性较低。见表1。
　　三、讨论
　　COPD急性加重主要以咳嗽、咳痰增加，脓性痰和呼吸困难加重为主要临床表现。有研究认为，50%～70%左右的COPD急性加重是因呼吸道感染所引起[4]。所以，了解COPD急性加重的常见病原菌种类和选择合理的抗生素已成为指导临床工作的重要内容。随着肺功能损害的逐渐加重，细菌种类也随着发生了明显变化，BODE指数越高，G-杆菌和真菌的检出率也越高[5]。
　　本研究发现，256例高原COPD合并CCP急性加重期患者痰培养出致病菌139株，阳性率为54.3%。培养结果以G-杆菌为主，占73.4%，依次为铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、克雷伯杆菌、不动杆菌、肠杆菌属。G+球菌占第2位，其中金黄色葡萄球菌为主，其次为肺炎链球菌。真菌占第3位，以白色念珠菌为主。本研究结果与我们以前报道的高原肺心病患者医院获得性肺炎病原菌特点[6]和国内有些学者报道的平原COPD结果基本一致[7-9]。导致G-病原菌分布变化的原因可能有：(1)本病患者大多为老年人，长期反复住院，机体抵抗力低下;(2)G-菌对呼吸道黏膜上皮黏附性增强;(3)雾化治疗、氧疗、吸痰、糖皮质激素和抗生素的不合理应用等。G+菌感染率低的原因可能为：(1)本组患者在院外不同程度不规律的应用过抗生素，不能真实反映病原菌的情况;(2)由于经济条件、生活环境、医疗条件、地域及常用抗生素种类等差异，病原菌分布也有所不同[10]。继发真菌感染的可能原因：(1)患者年龄大，病程长，反复感染，呼吸道防御功能降低;(2)咳嗽反射减弱，肺部清除功能下降，易发生肺部真菌感染;(3)较长时间反复应用广谱抗生素、糖皮质激素而导致菌群失调、真菌感染;(4)常行气管切开、气管插管、吸痰、呼吸机的应用等增加了真菌感染的机会。表1　几种主要细菌对抗生素的敏感及耐药情况

　　本研究结果显示，高原COPD合并CCP急性加重期患者下呼吸道感染以G-杆菌为主，且耐药率较高，令人担忧。第三代头孢中头孢他啶的耐药率达12.9%～31.8%，头孢曲松的耐药率达19.4%～31.8%;第4代头孢中头孢吡肟的耐药率为9.7%～13.6%。碳青霉烯类亚胺培南耐药率为5.3%～12.9%。碳青霉烯类抗生素对绝大多数细菌的敏感性达到了87%以上。金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌对青霉素、头孢拉定、头孢唑啉的敏感性较低(6.3%～37.5%)，对万古霉素的敏感性达。细菌产生耐药的重要原因除与G-杆菌产生β内酰胺酶及超广谱β内酰胺酶外，还与临床不合理应用抗生素有关：(1)患者病程长，长期、反复、多次住院并应用广谱、高效抗生素等导致耐药菌株增加;(2)抗生素疗程不规则，第三、第四代头孢菌素及喹诺酮类药物进入临床并滥用，使致病菌产生多重耐药，主要以G-杆菌为主，多种混合感染多见，且耐药严重。由于病原菌种类的变迁、混合感染增多和细菌耐药增加等给临床治疗带来一定困难，所以我们认为，必须选择有效抗生素以尽快控制感染。对住院的COPD合并CCP急性加重期患者均应快速进行痰培养和药敏试验。病原菌明确时，根据药敏选用抗生素;病原菌未明确时可以经验治疗，宜选用第三、四代头孢或含有β内酰胺酶抑制剂的复合抗生素，减少耐药性产生。另外，老年患者应根据肾功能调整药物剂量，并密切监测肾功能，注意高危人群真菌感染。
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