32P内照射治疗肿瘤的临床剂量观察

　作者：张旭光　　作者单位：常州市第二人民医院放疗科，江苏常州
　　【摘要】 目的 研究观察局部控制晚期肝癌所需要的内照射剂量。方法 对21例晚期肝癌患者的肿块局部注射32P-玻璃微球+40%碘化油。SPECT连续测量估算32P的局部放射性浓度和代谢方程，再推算相应的辐射剂量。以食欲、体重、肝功能、肿块、AFP为指标观察定性临床效果。用SPSS 12.0 Pearson相关性检验观察辐射剂量参数与定性临床效果的相关性。结果 21例晚期肝癌患者有8例达到3个月以上时间的局部控制和全身症状改善。但是临床效果与所有辐射剂量参数缺乏良好的相关性，参数之一“相当于外照射次数”有高的相关系数，只有0.226，双侧P值=0.324。结论 局部控制晚期肝癌所需要的内照射剂量仍需进一步研究。
　　【关键词】 肝肿瘤 32P-玻璃微球 内照射辐射剂量
　　32P内照射治疗肿瘤是有效的局部控制手段之一，但是临床使用核素的剂量缺乏可靠的依据。中华医学会的局部注射核素使用剂量是18.5 MBq/cm3[1]，它没有考虑核素的种类、载体和代谢的情况，临床实用性有待进一步增强。我们利用我们建立的核素代谢和辐射剂量测量方法，对临床患者进行了剂量-效应关系观察，期望有助于确立临床治疗剂量。报道如下。
　　1 资料和方法
　　1.1 临床资料 原发性肝癌16例，转移性肝癌5例;男性15例，女性6例，平均年龄54岁。原发性肝癌均经过1～4次肝动脉栓塞治疗后，因为局部控制不满意或碘油迅速被代谢而行内放射治疗。其中门静脉瘤栓4例。均有细胞学诊断。转移性肝癌中胃低分化腺癌3例、结肠腺癌2例。
　　1.2 剂量计算 利用CT或MR图像估算肿瘤体积，按照中华医学会的每立方厘米肿瘤体积18.5 MBq的32P-玻璃微球混合0.1 ml 40%碘化油给予处方剂量。
　　治疗前行B超检查，对肿块的大小、位置与血管、胆管、肋骨的空间关系进一步确定，明确进针路径、可能注射到的范围和需要避让的区域。终确定治疗靶区的体积和所需要核素的量。
　　1.3 治疗方法 治疗中小肿块采用直形针直接多点分段线性退行注射。在肿块远端点状注射1 ml

　　32P-玻璃微球和碘化油后，更换普通碘化油继续注射，使普通碘化油与32P-玻璃微球一同向周围弥散，可以达到4～5 ml，形成一个强回声区。再后退注射针，重复上述动作，完成一条线性注射，可以形成直径2～3 cm的柱状药物分布。依次完成计划好的线性注射后，会有一些区域无法直接进针，可使用弧形针补充注射。尽可能地使药物充满靶区。但需要注意，不要误注射到正常区域。正常肝组织的结构使药物容易被代谢，核素会污染相应代谢途径中的组织和器官。
　　1.4 检测指标 治疗后立即行SPECT检测，之后在2周内再行3～5次检测，以备建立核素代谢方程和计算辐射剂量。在所有横断面画包括核素显像范围的感兴趣区(ROI)，计取ROI内各像素的平均放射性计数。再计算各个层面的平均数，使用我们前期建立的放射性浓度与平均计数的回归方程推算出平均核素浓度。将各个时间的浓度用我们自行编制的软件建立核素浓度代谢方程，继而计算相关辐射剂量参数。
　　1.5 疗效评定 局部注射核素对晚期肝癌达不到通常意义上的完全缓解(CR)、部分缓解(PR)，只能达到一定时间的临床症状控制。本组患者的有效评价标准如下。无效：食欲下降，体重下降;或肝功能变坏，肿块增大;或AFP升高。有效：食欲改善，体重稳定或增加;同时肝功能稳定或改善，肿块稳定或缩小3个月以上;AFP稳定或下降。
　　2 结 果
　　2.1 各例患者的代谢方程和辐射剂量 见表1。表1 各例患者的代谢方程和辐射剂量参数Y为核素浓度，单位MBq/ml;t为时间，单位为h;Te(effective half life)为有效半减期，单位为h;4TeDt为4个有效半减期的累计组织吸收剂量，单位为Gy;TDF(time dose factor)为时间剂量因子[2]，系一经验系数，一般不使用单位;BED(biological effective dose)为生物有效剂量[2]，单位为Gy;Times为相当于常规外照射次数[2](每周5次，每日1次，每次2 Gy)，按照TDF的计算值比较换算，单位为次数
　　临床剂量难以确定具体的核素终结时间，没有确定的时间采样点。按照物理学推断，4个有效半减期后，94%的能量已经沉积在局部。我们计算了4个有效半减期的累计剂量和相关的衡量值，以便于比较剂量大小。具体患者的观察终止时间取决于初始剂量率。如果在4个半减期后，仍有足以对组织产生生物学效应的剂量率，应该仍作为观察时间。
　　2.2 临床疗效评定 按照设定的标准有效者8例(36%，8/21)。无效者中有部分是改善时间不够，也占到1/3左右(6/21)。另外7例是改善指标不够，或者没有改善。见表2。 表2 病例的疗效等级评价和辐射剂量参数

　　非常意外的是治疗效果与所有辐射剂量参数无明显关系。用SPSS 12.0进行疗效与各个辐射剂量参数的Pearson相关分析，相当于外照射次数(Times)有高的相关系数为0.226，双侧P值=0.324。其余剂量因子相关性更低。有些无效病例的辐射剂量还要高一些。复习影像资料，感觉主要因素在于核素在靶区内的分布均匀度不满意，部分区域没有得到足够的照射剂量。
　　经过注射药物治疗，局部肿块大多达到3个月以上的稳定。每一个区域的辐射剂量均明显高于中华医学会的临床剂量。绝大多数的患者在肿瘤周边或核素稀疏区域出现生长，包括继续生长和3个月后生长。为考察控制剂量，我们调查了肿瘤未得到控指区域的辐射剂量。
　　回顾性调查了有明确局部肿块生长的9例患者(表3)，观察复查CT图像，有新生肿块的位置为未控区域，对照第1次SPECT的CT图像，确定在SPECT图像中的对应位置。将未控区域与SPECT中心图像的距离(如距离浓区域层面上8层)确定，在未控区域画定感兴趣区并计数。用“复制”功能键复制感兴趣区，并在后续层面自动黏贴，保证产生的感兴趣区大小相同和解剖对位，共计检测4个层面，1.2 cm到1.6 cm厚度的柱状体。对下一次检测图像，选取的层面从距离与SPECT中心图像的同样距离(如距离浓区域层面上8层)确定，重复上述程序。一般都在核素显像的边缘区域。表3 9例患者相关指标观察
　　未控区域的核素代谢都有明显的不规律性，不符合指数代谢模式。许多后期测量的数据高于前期测量数据。提示局部核素有集中的过程。从技术上我们已经排除了定位不准的问题，而且感兴趣区的大小稳定。只能从生物学因数解释，可能是核素在靶区内移动造成的。为此，无法按照指数代谢方式计算辐射剂量。只能进行每个测量点的剂量率和时间的坐标面积计算，也不能将时间外延推算。
　　与国内的临床使用剂量相比，未控区域的核素浓度较高。在实践工作中有必要适当提高处方剂量。
　　3 讨 论
　　临床结果未能达到预想的目的。没有找到使肿块完全控制的处方剂量，也不能线性量化未控制区域的剂量参数。此组临床观察没有达到研究目的。分析原因：肿瘤组织的放射生物学效应与辐射剂量、剂量在肿瘤靶区的均匀度、组织类型、肿块大小、位置、血供和患者一般情况等有关。辐射剂量理论上应该是一个与效应正相关的影响因子，但本组结果提示影响肿瘤疗效的各个因素的复杂性,需要我们进一步提高对肿瘤生物学、放射生物学的认识，并在以后的研究中关注更多的相关因素。
　　核素代谢方程、初始剂量率、累计剂量、时间剂量因子、生物效应剂量、相当于常规外照射次数等因素，以目前的认识水平，已经是比较完整的剂量表述。但是，各个因子和肿瘤效应关系比较时，没有发现相互之间的显著差异。一方面说明它们物理意义的相关性，另一方面说明临床放射物理的复杂性。需要长期大量的临床研究观察。
　　临床治疗的放射物理复杂性高于我们的设想，表现为：①生物学因数使有些靶区内核素代谢不符合传统的指数代谢模式，特别在核素边缘区域;②现有的TDF、BED和相当于外照射次数的模式不能满意衡量剂量参数;②常规的剂量检测手段不能完全查清个体的核素代谢和辐射剂量特征。
　　我们观察到的辐射剂量大多数高于中华医学会的剂量，可能原因是局部注射的方式没有达到核素在肿瘤内的完全均匀化。核素的浓聚是SPECT检测出高浓度高剂量的原因。如果条件允许，进行经血管介入注射，有可能达到更好的剂量均匀度和更好的疗效。希望以后选择可以介入治疗的患者，能够有机会进行这样的研究。
　　【参考文献】
　　[1] 中华医学会 .临床技术操作规范•核医学分册[M].北京：人民军医出版社,2004:157.

　　[2] 殷蔚佰，谷铣之.肿瘤放射治疗学[M]. 第3版.北京：中国协和医科大学出版社,2002：335.