高强度体外聚焦超声热疗结合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌伴

【摘要】 目的 探讨高强度体外聚焦超声(HIFU)结合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗原发性肝癌(PLC)伴门静脉癌栓(PVTT)的效果及安全性。方法 18例PLC伴PVTT共接受216次(平均12次) HIFU治疗，然后应用TACE治疗1～3次。结果 CR 2例(11.11%)，PR 12例(66.67%)，总有效率为77.78%;临床受益反应率(CBR)高达94.44%;中位生存期为7个月;治疗过程中无明显毒副反应。结论 HIFU结合TACE治疗PLC伴PVTT有一定效果，治疗安全性高，值得临床进一步观察研究。
【关键词】 肝肿瘤;门静脉;肿瘤循环细胞;超声，高强聚焦;超声疗法;肝动脉;化学疗法，肿瘤，局部灌注
中晚期原发性肝癌(PLC)患者常常伴有门静脉癌栓(PVTT)，PVTT易导致肝功能恶化、肝内外播散和远处转移，预后很差。文献报道PLC伴PVTT的发生率为20%～70%[1]，伴有PVTT的患者生存期仅为2.7个月[2]。目前对合并PVTT的PLC缺乏有效的治疗方法。高强度体外聚焦超声(HIFU)热疗是近年国际上发展起来的一项无创治疗肿瘤新技术，我们应用HIFU结合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗PLC合并PVTT 18例，获得较好的效果。现报告如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
2004年6月～2006年12月收治经病理或临床表现诊断的PLC患者18例，无手术指征，亦无法行放化疗。其中男15例，女3例，年龄27～74岁，平均51岁。其中5例患者经穿刺病理证实为肝细胞癌，伴有癌栓;另13例经AFP、影像学等临床诊断为肝细胞癌伴有癌栓，所有病例经彩色设备为北京源德医疗设备有限公司生产的FEPBY002型高能聚焦超声肿瘤治疗机[国药管械(准)字2000第323004号]，输入电功率0.5～2kw，有效治疗深度2～15cm，治疗介质为脱气自来水，实测焦点3mm×3mm×8mm，效应焦点6mm×6mm×10mm，应用点累积形成治疗阵。治疗主要参数:①输入电功率1kw;②单元发射时间(t1)0.1～0.2s;③占空时间(t2)0.2～0.4s，t2∶t1=2∶1;④每点治疗发射总次数50次;⑤步距、行距及层距分别为5mm、5mm及8mm。实际治疗中治疗点的划分和焦点的位移在自控状态下由计算机控制执行。
1.3 治疗方法

HIFU治疗前2～3天予缓泻剂、禁食易产气食物;治疗前晚8点后禁食;治疗采用仰卧位，机载B超确定癌灶部位、大小、治疗层面数量，输入治疗参数后由计算机自动执行治疗计划，治疗全过程实时监控。两次治疗间隔24h以上。每例患者接受8～15次HIFU治疗，平均12次。HIFU治疗后应用TACE治疗1～3次。TACE每次用药量:5-FU 1000～1500mg，顺铂80～100mg，丝裂霉素8～20mg或表阿霉素40～60mg，栓塞剂Lipiodol 5～20ml。
1.4 疗效评价

治疗前后做B超或CT检查，观察癌栓的大小和门脉血流的变化情况，比较治疗前后的临床表现和主要症状的改善情况。按计划完成HIFU治疗后进行客观疗效评价，评价参照WHO标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。临床受益反应根据患者临床症状及肝功能改善情况。评为临床受益者，必须有一项指标为阳性，而其他指标无阴性改变，且症状改善维持4周或以上。生存期定义为自入组接受治疗至患者死亡或末次随访时间。毒副反应评价参照WHO标准。
2 结果

2.1 客观疗效

1～2个月后复查B超、CT、MRI，18例患者中CR 2例(11.11%)，PR 12例(66.67%)，SD 3例(16.67%)，1例PD(11.11%)，总有效率为77.78%。
2.2 临床受益反应

17例患者HIFU治疗中、后临床症状均有不同程度缓解，腹胀明显减轻，食欲增强，8例B超下少量腹水治疗后消失。治疗后复查肝功能示14例均有不同程度好转，临床受益反应率(CBR)为94.44%。
2.3 生存期分析
随访至2007年2月，已有12例患者因疾病进展死亡，全组生存3 ～14个月，中位生存期为7个月。
2.4

18例共216次HIFU治疗，均未采用麻醉，治疗过程患者无皮肤灼伤、脏器穿孔、大出血;无骨髓抑制，2例患者在治疗3次后出现上腹部轻度疼痛，经对症处理后能完成治疗。
3 讨论

目前肝癌的总体疗效仍然较差，其中PVTT是影响疗效和预后的重要因素。PVTT是肝癌发展过程中各阶段均可出现的常见病理征象。在<3cm的小肝癌、>20cm大肝癌患者门静脉内均有可能发现癌栓。PVTT是肝癌细胞向门静脉内生长、转移形成的一种血管内癌性栓子，既有肝癌细胞生长快速的特点，又有栓塞阻塞血管的作用，且由于PVTT生长的血供、营养更丰富，发展比原发肿瘤更迅速，既可成为转移扩散的基础，又可引起或加剧门静脉高压、腹水、肝功能衰竭，而导致死亡。无特殊治疗方法的肝癌伴门静脉主干或主要分支PVTT患者，中位生存时间仅为2.7个月[2]。
目前对于PVTT尚无可靠而理想的治疗方法，对可切除肝癌，常规采用在原发病灶切除的同时开放癌栓所在门静脉主干，予以吸除， 但术后门静脉主干会很快再充满癌组织，预后差，而且花费高、手术切除率低、手术难度大和危险性大，而且术中取栓这一方法并不适用于临床上占绝大多数明确诊断的非手术患者。采用放射治疗结合化疗的方法治疗PVTT，文献报道1年生存率为25%，但是有40%以上的患者肝功能很快出现恶化的现象[3,4]。
HIFU技术是20世纪90年代研制成功的一门高新技术，是一种局部无创性治疗肿瘤的手段，HIFU热疗没有放疗对肝脏组织的损伤，不会出现放射性肝炎，其治疗肿瘤的理论依据主要是利用超声波具有的组织穿透性和可聚焦性等物理性能，将体外低能量超声波聚焦在体内肿瘤病灶处，通过焦点区超声波产生的热效应致靶区内组织在0.5～1.0s内聚升至70℃～100℃高温，从而使肿瘤组织出现凝固性坏死[5]。此外，焦点区高能超声波产生瞬间空化效应，使靶区内细胞的膜性结构产生瞬态压缩和膨胀，直至崩溃，细胞的膜性结构失去连续性，导致细胞器破裂等不可逆损伤，从而达到治疗肿瘤的目的。
PLC合并PTT患者虽然预后差，但通过积极有效的治疗还是能延长患者的生命，缓解症状，改善患者的生活质量。化疗作为传统的肿瘤治疗方法，对PTT的治疗仍具有重要作用，尤其是介入治疗的应用。
PLC合并PVTT行HIFU治疗后，由于门静脉再通，余肝代偿性增生，改善了肝功能，并可以降低门静脉压力，减少了门脉高压引起的并发症，从而为以后的综合治疗如TACE提供了条件和机会。本组资料提示，HIFU结合TACE治疗PLC合并PVTT，CR占11.11%，PR占66.67%，总有效率为77.78%，CBR高达94.44%，整个治疗中并无明显毒副反应。由于晚期肝癌目前尚无法，因此，治疗的主要目的之一是缓解症状、改善生活质量。在缓解症状、改善生活质量的基础上，治疗的更高目标应该是延缓疾病进展、延长生存期。由于本组随访时间较短，至随访终点(2007年2月)仍有6例患者存活。因此，随着随访的继续，估计总生存期会进一步的延长。
综上所述，HIFU结合TACE治疗PLC合并PVTT取得较好的效果，治疗安全性高，不失为晚期PLC有效的姑息治疗手段，值得临床进一步观察。
【参考文献】
Cedrone A, Rapaccini GL, Pompili M, et al. Portal vein thrombosis complicating hepatocellular carcinoma.Value of ultrasound-guided fine-needle biopsy of the thrombus in the therapeutic management [J]. Liver,1996，16(2):92-94.

Llovel JM, Bustamante J, Castells A, et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma:rationale for the design and evaluation of therapeutic trials [J]. Hepatology,1999，29(1):60-62.

Yamadak, Soejima T, Sugimoto K, et al. Pilot study of local radiotherapy for portal vein tumor thrombus in patients with unresectable hepatocellular carcinoma [J]. Jpn J Clin Oncol,2001,31(4):147-152.

Ishikura S, Ogino T, Furuse J, et al. Radiotherapy after transcatheter arterial chemoembolizaeion for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus [J]. Am J Clin Oncol,2002,25(2):189-193.

何申戊，熊六林，姚松森，等.高能聚焦超声热疗临床前实验研究[J].北京医科大学学报，1999，31(6)：573-576.