非诊断试验中的多重比较----定性资料的多重比较

        对于结局变量为定型变量的多个平行组设计，两两比较的方法有很多种，这里着重介绍 R×2、R×C列联表资料两两比较的些方法，并给出一些SAS程序供读者参考。

        （一）R×2列联表资料的两两比较
        R×2列联表资料的两两比较也称率的多重比较，可分为各试验组与对照组的比较和全部组间的两两比较。前者可分析各试验组与对照组之间频数分布的差异有无统计学意义，后者 可分析任意两组间频数分布的差异有尤统计学意义。若直接采用多次2×2列联表资料的Z2检验或Fisher精确检验来进行R×2列联表资料的两两比较，将会明显增大犯假阳性错误的概率。幽此，统计学界提出了一些校正的方法，目前已有30种之多，下面简要介绍一些常用的两两比较方法。

        1．调整显著性水准

        (l)各试验组与对照组之间的比较：般采用Brunden法•它是由M .N．Brundcn于1972年提出的，其显著性水准的计算公式为：

        式中α’为调整后的显著肚水准，并以它作为评价各试验组i与刘照组之间的差异是否有统计学意义的共同显著性水准。α为研究者规定的一般丝著眺水准，常为0 05或0 01。^为样本率的个散，即列联表资料的行数。如对于一个5×2的州联表资料，它有4个试验组和1个对照组，在统计分析后认为5个组间的频数分布不完全相同时，欲进一步研究哪砦试验 组与对照组的频数分布不同，需进行4次试验组与对照组的比较。所以，k = 5，而需要比较 的次数为k-1=4．调整后的显著性水准就变为a/[2×(5—1)]，即α/8。需要说明的是，由该方法估计的检验水准α’可以使研究者犯假阳性错误的概率人大降低，但另一方面，该检验水准也比较保守
        (2)各组间的两两比较：调整各组间两两比较的显著陛水准应用较为广泛的有两种力法， 分别是Bonferroni和Sidak方法。 Bonferroni方法是通过将两两比较所获得的P值乘以一定的倍数（两两比较的次数）来实 现对两两比较原始P值的校正。设校正后的P值为P’．某一分表假设检验获得的P值仍记 为P，两者之间的关系可表示如下：

        Sidak方法通过另一种方法对两两比较所获得的P值进行修正。设校正后的P值为P’ 某一分表假设检验获得的P值仍记为P，两者之间的关系可表示如下：

        其中n为两两比较的次数，其计算公式同(8-31)
        与Bonferroni方法类似，这也是修正两两比较似驶检验所得的P值，更常用的做法则是修正临界水准。设α’为调整后的显著性水准，并以它作为评价各组间的两两比较的共同显著性水准。α为研究者规定的一般显著性水准，则α’与α的关系可表示如下：

        Sidak方法与Bonferroni方法类似，区别在于它们修正P值或显著性水准α的汁算方法略有差异。前者通过汁箅多次两两比较后犯假阳性错误概率的理论值1（1 -α’）n，并使1-（1 -α’）n控制在原本设想的假阳性错误概率α之内来实现的，后者是通过控制多擞两两比较的假阳性错误概率之和在原本设想的假阳性错误概率α之内来实现的。理论上来讲，前者更为精确，可从理论上进行推导获得，后者更大程度上是一种经验上的简便算法。两者的差异不 是很犬，读者可根据实际需要选用，若上述两种方法的假设检验结果存在矛盾，建议读者多采 用一些两两比较的方法进行检验并结合临床专业情况来决定取何种结果。

        2.基于重复抽样的1300tst rap方法或Permutation方法 SAS的Multtest过程（即多重检验过程），提供了两种方法来进行各试验组与对照组的比较或各组间的两两比较，即Boot-strap(自助法)和Permutation(置换法)方法，这两种方法均基于重复抽样。Bootstrap和Permutation分别用有放回和无放回的方法对数据进行重抽样，来逼近所有检验中小P值的分 布，然后用该分布对单个原始P值进行修正。

        【例8-4】某临床试验研究使用3种理疗仪对治疗膝关节疼痛的治疗效果,同时设立常规器械作为对照组，治疗结果见表8-2。现已经过统计分析得出各组间改善率不完全相同，需进 一步研究哪些试验组与对照组之间改善率的差异存在统计学意义。

        SAS程序及说明，SAS程序见CT8-4

        裎序中第①步为创建两两比较的宏，包含两个宏参数：数据集名称dataset和列联表行数a（即组数），在调用这个宏时需要给出这两个宏参数的值。第②步为创建两个表，分别包含对比组名称和对比结果P值（见第⑤步），用来帮助输出后两两比较的结果。第③步为将原 R×C表分割成由每一个试验组分别与对照组构成的2×2表。第④步为对每个分割表进行 Fisher精确检验，并将相应的P值输出。因为此宏对每一个2×2列联表都执行相同的统计 检验，所以建议读者仅当所有分割出来的2×2列联袤都满足一般χ2检验的应用条件时，才能用χ2检验替代本步内的Fisher精确检验。否则，都采用Fisher精确检验即可。此步中的首行“ods listing close；”及尾行“ods listing；”调用了SAS输出传送系统(output delivery system)．目的是在结果中不输出对每个分割表的统计分析结果。若读者认为需要每个分割表的 统计分析结果，可将此两句同时删除。第⑤步为将对比组名称插入pTestl襄中，将对比结果P值插入pTest2表中，此步骤与第二步相呼应。第@步为将pTestl和pTest2两个表合并，使后输出的统计分析结果简单清晰。第⑦步为采用Brunden法对每一个分割表处理所获 得的Fisher精确检验的P值进行修正。第⑧步为将两两比较的结果输出，同时调用SAS输 出传送系统将结果输出为html格式。第⑧步为创建数据集。第⑩步为宏rc输入两个宏参数 的值，数据集名称为CT84，列联表行数为4，即调用宏。 输出结果：

        输出结果的解释：以上是4×2列联表各试验组与对照组两两比较的结果，第2列“com-pare”给出了进行比较的组别，第3列“P”为对分割表进行Fisher精确检验的双侧尾端概率值，第4列“PJ”是采用Brunden法校正后的P值，滇者在下统计结论时应以此列为准。从上 面的结果中可以看出，若以0. 05水平为基准，第4组（第3试验组）与第1组（对照组）之间改 善率的差别具有统计学意义。 R×2列联表资料中，各试验组与对照组之间的两两比较也可以通过SAS的Multtest过 程来实现，SAS程序及结果如下。 SAS程序及说明：SAS程序见CT85。

        笫①步为创建数据集，需要注意的是结果变赶的取值必须为O或1，这是接下来要调用的Multtest过程规定的，但其赋值顺序（既0，l或l，0）不影响终的结果。第②步调用Multtesi过程，采用permutation方法（或采用bootstrap方法，两者的区别在于重抽样是否为有放回抽样）来修正P值，需要设定样本量nsample和随机种子数seed，nsample表示采用permuta-tion或bootstrap时所使用的重抽样次数，缺省值为100，seed为规定一个正整数作为重抽样 的随机数发生器的初始种子，缺省值为计算机时钟值。Test语句后规定检验统计量，做R×2列联表的多重比较在这里只能选用Fisher精确检验，因为Multtest过程不提供χ2检验。 Fisher(*)中，“*”代表结果变量，class后接原因变量。contrast语句后规定需要进行比较的组，只能为-1．0，1 3个取值，其中取值为l的组被合并，取值为-l的组授合并，两合并组进 行比较，取值为0的组不参与比较。本例中，统计分析的目的是进行两两比较，所以每次只有 一个取值为1的组和一个取值为-l的组之间的比较，不会合并组然后进行比较。第③步将 两两比较的结果输出。
 

        注意：对1一这种一个对照组与多个试验组进行两两比较的情况，采用MullIest过程，可不 必写出contrast语句，SAS自动生成所有试验组与对照组的对比，但必须在SAS数据步中将 对照组的数据首先录入，因为SAS默认class后的变址的水平为对照组。此外，对于所有 组间的两两比较则不能缺省contrast语句，必须将需要对比的所有组一一列出。 输出结果：

        输出结果的解释：以上足采用SAS的Multtest过程获得的4×2列联表各试验组与对照组两两比较的结果。其中，第9列“raw_P”是划分割丧进行Fisher精确检验的双侧尾端概率值，第10列“perm_P”是采用permutation方法对数掘进行重抽样后估计的P值，读者在下统计结论时应以此剐为准。从L面的结果中可以看出，若以0.05水平为基准，则组号第心组（即对照组与试验第3组）之问改善率的差异有统计学意义。

        【例8 5】使用【例8-4】的数据，现已经过统计分析得出各组间改善率不完牟相同，对四组(3个试验组，1个对照)之间进行两两比较，分析每两组改善率的差异是否存在统计学 意义。 SAS裎序及说明：SAS程序见CT8 -6。

        此程序与例8-4中个SAS程序基本相同，区别只有两处。处为第②步与第③步 之间的do循环语句，例17-2个SAS程序中此位置的do循环语句是为了将R×2列联表 分割成由每一个试验组分别与对照组组合而成的多个2×2列联表，而本例的do循环语句是 为了将R×2列联表分割成任意两个组都分别进行组合而成的多个2×2列联表。另外第⑦ 步中修正P值的方法也不相同，例8 4采用Brunden法修正P值，而本例采用Bonferroni法 修正P值。其他步骤的SAS程序实现目的与例8-4中个SAS程序相同。 输出结果：

        输出结果的解释：以上是4×2列联表各组两两比较的结果，第2列“compare”给出了进行比较的组别，第3列“P”为对分割表进行Fisher精确检验的双侧尾端概率值，第4列“Pj”是采 用Bonferroni法校正后的P值，读者在下统计结论时应以此列为准。从上面的结果中可以看 出，第1组与第4组（对照组与试验3组）、第3组与第4组（试验2组与试验3组）改善率差别 具有统计学意义。 
        R×2列联表资料中，各组之间的两两比较也可以通过SAS的Multtest过程来实现，SAS程序及结果如下。

        输出结果的解释：以上是采用SAS的Multtest过程获得的9×2列联表各组两两比较的结果。其中，第8列“raw_P”是对分割表进行Fisher精确检验的双侧尾端概率值，第9列 “perm_P是采用Permutation方法对数据进行萤抽样后估计的P值，下统计结论时应以此列为准。第1组与第4组（对照组与试验3组）、第3组与第4组（试验2组与试验3组）改善率 差别具有统计学意义。

        （二）R×C列联表资料的两两比较
        与R×2列联表两两比较不同，R×C列联表两两比较目前研究并不多。我们以Bonfer-roni法为基础对R×C列联表两两比较所得的P值进行校正，仅供读者参考。

        【例8- 6】某临床试验比较两种新器械与一种常规器械(A，B，C)对于关节痛的治疗效 果。将162例关节痛患者分为3组，A组56使用常规器械；B组43倒使用试验器械B;C组 63例使用试验器械C。治疗效果见表8-3。对3组优劣进行两两比较。

        本资料为结果变盘为有序变量的单向有序的R×C表资料，分割而成的多个2×4列联表 仍为结果变量为有序变量的二维列联表资料。研究3组差异是否有统计学意义，需采用Wilc-oxon秩和检验。故在第④步中对程序略作调整，采用Wilcoxon秩和检验。 输出结果：

        输出结果的解释：上面是对原3×4列联表资料进行两两比较的结果。根据校正后的P值(即Pj)可知，若以。05水平为基准，第2组与第3组之间疗效上的差异有统计学意义。