非诊断试验交叉设计统计分析

        在医疗器械临床试验中有时会用到交叉试验( cross-over trial)设计，相关统计分析方法也与其他设计略有差别。由于定量资料和定性资料的统计分析方法不同，本章主要介绍定量资料的分析方法及相关软件宴现。

        一、交叉试验设计概述 交叉试验是按事先设计好的处理顺序(sequence)，在试验对象上按各个时期(period)逐一依 次实施各项处理（treatment），以比较这些处理的作用。这是一种自身比较的试验方法。在每一
个试验对象上所经历的试验过程大致为：设试验对象按时期依次安排使用不同仪器(图9-1，图中 A，B)。

        （一）交叉设计的优点和缺点 1_优点
        (l)变叉设计是一种自身比较的方法：该方法是将个体的差异从处理比较中分离出来，能 同时研究时期效应、治疗效应、延迟效应，当有基础数据时，还可以扣除其影响作协方差分析， 所以效率较高，临床斌验工作者乐于采用。

        (2)每个试验对象安排了多个时期，可实施多个治疗，因此降低了试验的样本量。

        2.缺点
        (1)需在同一试验对象上作多种处理，因此每个处理时间不能过长。若过长，则造成试验周期太长，何况还要增加一定的洗脱期，由于周期过长，可能造成无法坚持到底而中断了试验，

        (2)安排洗脱期：为了清除前一时期的处理作用，必须安排洗脱期，否则．无法排除上一治 疗的延迟效应。

        (3)变化：当试验过程中试验对象的状态发生了根本的变化，如治愈、死亡等．后一时期的 处理无法施加，

        (4)退出试验：试验对象一旦在某一时期退出试验，就造成了数据的缺失，增加了统计分析之困难。

        （二）交叉试验统计分析的一般内容

        1．不考虑时期作用时，检验处理作用。

        2．扣除时期作用后，检验处理作用。

        3．检验时期作用。

        4．检验延滞作用(carry over)。所谓的延滞作用的检验是指检验前一时期的处理是否会
延续到后一个时期的处理上，尽管试验中已经安排了洗脱期。

        5.扣除协变量影响后的检验。

        二、2×2交叉试验计量资料的统计分析 2×2交叉试验指的是两个时期，两个处理的交叉试验设计，在临床仪器试验常用。当交 叉试验观察结果为计量资料时，其分析方法一般有参数统计分析方法及非参数统计分析方法， 前者需假定数据呈正态分布。
        对于交叉试验计量资料，统计学家更愿意选择正态分布的假设， 其理由为：①许多临床试验中资料常是计量连续的，其中一部分为正态分布，另有一些通过变 量置换也可能使其接近正态分布；②基于正态分布的统计方法，常是稳健的( robustness)，适用范围广，选择余地大；③使用正态分布方法作统计分析时，可达到一定的精度；④基于正态分布的假设，结果的解释比较容易；@虽然有些资料，如生存资料在临床斌验中占一定的地位，它是非正 态的，但由于在交叉试验中极少遇到，这反过来提高了正态分布在交叉试验中的用途。 
        例如：将A、B两种仪器先后施于同一批试验对象，随机地使半数对象先接受A，后接受B；另一半对象先接受B，后接受A；两种仪器在全部试验过程中“交叉”进行称为交叉试验。由于A和B处于先后两个试验阶段的机会是相等的，因此平衡了试验顺序的影响，而且能把处 理方法之间的差别与时间先后之间的差别分开来分析(表9-1)。
 

        对于剩余效应的检验，有学者建l嫂取显著水准α=0. 10或以上，以便较敏感地发现剩余效 应不等的情形。当两种仪器作用结果剩余效应无恩著性差别时，可用上述方法；当对时期效 应、剩余效应的检验均无差别时，两处理的效应比较还可以进一步简化为配对t检验。注意，剩余效应性显著性差异时只能用阶段的结果进行比较，第二阶段的结果将归于无用。

        【例9-1】为检查A、B两台代谢测定仪器测定耗氧量得结果是否相同，以条件近似的14名健康人测试，将14名健康人随机分成两组，一组人先用A仪器测试，再用B仪器测试，次序 为AB;另一组则相反，次序为BA。现将两组健康人测试结果列在表9 -2。

        SAS计算程序： 数据录入sq，pl，p2分别为次序、时期1，时期2，道程步里面首先使用t检验分别计算处理效应、叫期效应和剩余效应，然后根据效应结果判断后的结果显示。

        后一部分为程序总体判断的结果，本次检验剩余效应和时期效应的检验结果均无显著 性差异，网此采用配对t检验。结果中的部分为配对差值的统计学描述信息，包括“Mean”均数、“Std Dev”标准差、“Std Err”标准误；第二部分为配对t检验的结果“f Value”。 采用方差分析方法对例题进行分析。 SAS程序如下：