神经干细胞移植在治疗中枢神经系统疾病中的研究进展

　　 作者：尚雪峰,周志武 作者单位：延安大学附属医院神经外科,716000

　　【摘要】 神经干细胞(neural stem cells,NSCs)是一类具有多向分化潜能及自我更新能力的细胞，具有低免疫源性，能分化成神经元、星形胶质细胞等众多细胞。成年哺乳动物内源性神经再生能力有限，无法弥补因神经疾病而导致的神经细胞缺失，因此，众多研究开始寻找外源性神经干细胞移殖治疗中枢神经系统疾病的可能，通过各种手段使移植的神经干细胞分化为适当的神经细胞来重建受损的神经结构，从而促使丧失的神经功能恢复。该文就神经干细胞在治疗中枢系统疾病的研究进展作一综述。
　　【关键词】神经干细胞,移植,中枢神经系统疾病

　　中枢神经系统在发育不全、损伤和退行性病变后的自身修复中能力是有限的，因此，干细胞移植作为一种有前景的治疗中枢神经系统病变的手段正在越来越多的受到人们的关注及重视。从早期直接移植胚胎脑组织治疗疾病，到近来广泛开展的各种多潜能干细胞移植治疗中枢神经系统疾病的研究方兴未艾。直到后来 Reynolds等首先利用神经球特殊培养条件，先后从胎鼠和成鼠纹状体分离得到神经干细胞(neural stem cells,NSCs),才使人们走出“成年中枢神经系统不再具有神经细胞新生能力的误区”。后来，多种研究证明包括人类在内的多种成年动物脑组织终生都有新的神经元生成。近年来，神经干细胞移植的研究迅速发展，基于神经干细胞具有自我更新及多向分化的特性，使得神经干细胞移植在治疗颅脑损伤及其他神经系统疾病中给我们带来了希望。随着人们对干细胞分化、增值的更深一步的研究，很多基因修饰的神经干细胞表现出了更优越的性质，为神经干细胞移植治疗中枢神经系统疾病的实际应用提供了新的思路。本文就神经干细胞(NSCs)在治疗中枢神经系统疾病中的研究进展进行简单综述。
　　1 神经干细胞的概述

　　1.1 神经干细胞的定义及其特征 Mckay[1]杂志上将神经干细胞的概念总结为：具有分化为神经元、星形胶质细胞少突胶质细胞的能力，能自我更新并足以提供大量脑组织细胞的细胞。 Gage[2]将神经肝细胞的特性描述为：可生成神经组织;具有自我更新能力;可通过不对称细胞分裂产生新的细胞。
　　1.2 神经干细胞的存在部位及其来源 1998年Eriksson等[3]发现成人海马和侧脑室能够进行神经发生，在对头颈恶性肿瘤晚期患者进行治疗的同时，将能够整合到复制期(S期)DNA 中的5-溴脱氧嘧啶核苷酸(5-bromodeoxyuridine,BrdU)注射入脑内，于死亡后进行解剖检验过程中意外发现。成人海马齿状回有掺入 BrdU的新生神经元存在。Johansson等[4]发现来源于16和19岁成人侧脑室下区和海马齿状回的颗粒下层存在两个神经干细胞聚集区。众多研究还证明神经组织、永生化细胞系、胚胎干细胞、诱导的多能干细胞、血液系统的骨髓间质感细胞、人类鼻腔粘膜固有层等也是NSCs的重要来源，但胚胎神经组织获取的NSCs目前仍然是NSCs的主要来源。
　　2 神经干细胞移植治疗中枢神经系统疾病
　　2.1 NSCs移植治疗缺氧缺血性颅脑损伤 新生儿缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage,HIBD)是新生儿死亡和婴幼儿智残的主要原因，包括特征性病理生理和神经病理改变，在临床上表现为一系列脑病尽管亚低温和促红细胞生成素治疗对HIBD具有神经保护作用，但能否改善新生儿的远期神经预后仍部位人知，然NSCs的发现为神经系统损伤的修复提供了巨大的治疗前景。
　　内源性NSCs在治疗HIBD中具有不可替代的作用，脑缺血造成性脑损伤的原因之一就是脑室下区的神经干细胞缺血缺氧后发生凋亡、坏死。新生儿脑室下区神经干细胞的存在和不断扩增为治疗神经退行性病变、颅脑损伤等带来了新希望[5]。
　　虽然众多研究证实HIBD本身的缺血、缺氧就是诱导神经干细胞增殖分化的两大重要因素，但毕竟再生数量及自身的修复能力有限，这些因素造成神经干细胞的扩增只是暂时的，外源性给予干细胞仍是治疗HIBD研究的热点。
　　研究表明，采用免疫组化技术由胚胎神经组织经定向诱导分化而来的神经干细胞，无免疫原形且无致瘤性，这些具有自我更新能力的干细胞能够在体外培养条件下进行增殖和分化，形成神经元、星形胶质细胞少突胶质细胞，移植入受体的NSCs在局部微环境的诱导作用下，可分化为局部神经细胞，建立突触间的相互联系。此外，来源选择上，人嗅球外间质感细胞OE-MSC作为一种新型的干细胞来源，在神经元兴奋性毒性损伤模拟脑缺血模型的移植中，表现了很好的特性。通过实验研究其在移植后可促进内源性神经再生，修复突触传递，改善由于缺氧缺血导致的神经细胞死亡，使其学习记忆能力[6]、运动能力得到提升，实验表明这些细胞能分化为神经元、星形胶质细胞，于其他来源的NSC无太大差异。其次，这种诱导的人多能干细胞解决了伦理限制和免疫排斥问题，是一种较理想的候选细胞。
　　2.2 NSCs移植治疗脑创伤 脑创伤是一种严重威胁人类健康的高致死率和致残率的疾病。他是由于外力作用于头部所导致的一种脑损伤由于神经元细胞的自身修复能力很差，使该类疾病的治疗受限，自从人们分离出具有多向分化潜能的干细胞，而神经干细胞移植疗法能补充受损的脑组织，使其成为治疗脑创伤的研究热点。
　　颅脑损伤后出现康复困难往往由于病变部位、体质、范围不同等的综合作用，导致记忆缺失，运动障碍，人格改变，脑损伤综合征等需要康复治疗的功能障碍。研究发现神经干细胞移植在治疗脑创伤中有明确的疗效，且不同来源和不同移植途径的神经干细胞可帮助实验动物脑损伤后感觉及运动功能的恢复[7]。高俊玮[8] 应用立体定向神经干细胞移植技术进行脑内靶点定向移植证明，移植的干细胞迁移至血肿周围区并分化为神经元和星形胶质细胞，并通过分泌神经细胞营养物质等方式促进损伤神经功能的恢复，移植后1周与非移植组比较有更好的神经功能缺损评分。研究表明经过神经干细胞移植后患者生活自理能力、交流、认知等都偶明显改善。通过大量动物实验和临床研究表明神经干细胞移植在治疗颅脑损伤中时可行的，因此为神经干细胞移植治疗脑创伤提供了广阔的前景。
　　然在干细胞移植的时间窗选择，中枢免疫机制，涉及的伦理道德问题方面还是存在很多争议，有待我继续探索。
　　2.3 NSCs移植治疗神经退行性疾病 神经退行性疾病是指一类神经元结构和功能进行性损失的病变，包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨延顿病等，这类疾病患者或动物模型脑内大量神经元持续丢失或破坏，并无神经元再生替代。因此，神经干细胞移植在这类疾病的治疗中有很大的应用价值。
　　目前应用神经干细胞移植治疗神经退行性疾病好处在临床探索阶段，有临床研究报道表明神经退行性疾病采用立体定向神经干细胞移植治疗，术后无明显并发症发生，无病情加重者，临床治疗改善率并未随时间延长而下降，由此说明此治疗方法安全、有效。但此类手术靶点一般体积小，位置深，需要定位精确;热凝毁损还可能造成病人术后肢体无力，等症状，手术中一旦发生出血就可能造成严重的后果。因此，如何选择一直靶点，提高移植手术的安全性及有效性是开展此类手术的关键。
　　3 展望

　　神经干细胞移植治疗中枢神经系统疾病尽管在实验研究和临床实验中取得了一些令人欢喜的成就，似乎在中枢神经系统的多种疾病中都有潜在治疗价值，大量实验也证实了神经干细胞移植的益处，但仍有许多方面需我们深入研究，如：神经干细胞的佳来源;干细胞移植在体内的成瘤性问题;移植后干细胞迁移、分化的确切机制等问题。不过纵观目前研究形式，前景是光明的，相信随着医疗技术的不断发展，对神经干细胞生物学特性及调控机制的逐渐认识，神经干细胞终一定能在中枢神经系统疾病的治疗中发挥巨大作用。
　　【参考文献】
　　[1]Mckay R. Stem cell in the central nervous system[J].Science,1997,276(5309):66.

　　[2]Gage HF.Mammalian neural stem cell[J].Science,2000,287(5457):1433.

　　[3]Eriksson PS,Perfilieva E,Bjork-Eriksson T,et al.Neurogenesis in the adult human hippocampus.Nat Med 1998:4(3):1313-7.

　　[4]Johansson CB,Svensson M,Wallstedt L,et al.Neural stem cells ithe adult human brain.Exp Cell Research 1999;253(9):733-6.

　　[5]Bjorklund A,Lindvall O.Cell replacement therapies for central nervous system disorders [J].Nat Neurosci,,2000,3(6):537-544.

　　[6]Ryu JK, Cho T,Wang YT,McLarnon JG.Neural progenitor cells attenuate inflammatory reactivity and neuronal loss in an animal model of inflamed AD brain.J Neuroinflammation 2009;6:39.

　　[7]孟庆海，伦鹏，姚维成，等.骨髓来源和脑来源神经干细胞移植治疗大鼠脑损伤的实验研究[J].中华神经医学杂志，2006,5(9)：898-902.

　　[8]高俊玮，罗湘颖，伍军，等.神经干细胞移植促进脑出血大鼠神经功能恢复的实验研究[J].卒中与神经疾病，200613(4)：208-211.