不伴感染的急性卒中患者血清降钙素原水平的影响因素:回顾性病例系列研究

【摘要】目的 探讨不伴感染的急性卒中患者血清降钙素原(procalcitonin,PCT)水平的影响因素,为进一步探讨血清PCT预测急性卒中后感染提供依据.方法 回顾性分析不伴感染的急性卒中患者的病历资料.根据基线血清PCT水平分为PCT增高组(＞0.05 ng/ml)和PCT正常组(≤0.05 ng/ml),比较两组间人口统计学和基线临床资料.应用多变量logistic回归分析确定不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平的独立影响因素.结果 共纳入发病24h内的非感染急性卒中患者61例,PCT增高组32例(52.5％),PCT正常组29例(47.5％).PCT增高组基线C-反应蛋白 (Creactive protein,CRP)水平显著高于PCT正常组[(7.331±10.648)mg/CL对(2.382±2.190) mg/L;t=-3.388,P=0.001],但并未在多变量logistic回归分析中显示出统计学意义.两组患者其他人口统计学和基线临床资料方面均无显著性差异.结论 在不伴感染的急性卒中患者中,人口统计学和基线临床资料均对PCT水平无影响,提示采用PCT预测急性卒中后感染时,可能不需要考虑人口统计学和基线临床资料对PCT的影响.

【关键词】卒中 降钙素原 C反应蛋白 感染

急性卒中后感染是指卒中时无感染,也未处于感染潜伏期,而在卒中发病后48h发生的感染[l]。 卒中后感染是急性卒中的重要并发症之一,在临床中并不少见,发生率为15%~65%[2]。卒中后感染与预后不良显著相关[3],因此,尽早识别并处理卒中后感染有利于改善患者预后。不过,卒中患者可能存在中枢性发热等因素,有可能影响对感染的判断,在临床上亟需一种相对特异的识别卒中后感的指标。传统的感染指标,如血液白细胞(white blood cell,WBC)和中性粒细胞计数等因特异性不高,使用受到限制。甚至有研究表明,卒中后感染或非感染患者在入院时的WBC和中性粒细胞计数无显著性差异[4]。CRP为炎症反应急相产物,常被用来帮助诊断细菌性感染,但在其他非感染性炎症反 应时也可增高,因此缺乏特异性[5]。 近年来,血清降钙素原(procalcitonin,PCT)被认为是细菌感染的相对特异性指标。一项系统评价和汇总分析显示,作为肺炎或其他细菌感染的诊断指标,PCT优于WBC和CRP[6]。不过,血清PCT水平在一些非感染情况下也可能增高,如严重创伤、中暑、外科手术、肝硬化、胰腺炎、肠系膜梗死和心源性休克等[7]。急性卒中患者的血清白细胞介素 (interleukin,IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平显著增高[8.9],而IL-6 和TNF-α等细胞因子可诱导宿主产生PCT[l0]。因此,不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平也可能增高,从而干扰对卒中后感染的判断,目前国内外尚无这方面的研究报道。 本研究旨在在不伴感染的急性卒中患者中探讨 血清PCT水平的影响因素,为进一步探讨血清PCT 水平预测急性卒中后感染提供依据。 1对象和方法 1.1研究对象
回顾性纳入2012年7月至⒛13年3月期间南方医科大学南方医院神经内科连续收治的急性卒中患 者。纳人标准:(1)在发病z4内入院;(2)卒中诊断符合第4届全国脑血管病学术会议修订的标准[11](包括出血性卒中和缺血性卒中);(3)年龄≥18岁。排除标准:(1)短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA);(2)人院5d内合并感染(包括肺部感染、泌尿系感染、血流感染、导管相关性感染、 感染性腹泻、鼻窦炎等),感染诊断符合2001年中华人民共和国卫生部颁布的医院感染诊断标准(试行)[12];(3)合并心肺复苏、创伤、大手术后、烧伤、急性呼吸窘迫综合征、休克、中暑、神经内分泌肿瘤、体外循环、肝硬化、胰腺炎、肠系膜梗死、使用促炎性因子释放药物或肾功能不全;(4)因各种原因在发病5d内出院或转科。 本研究经南方医科大学南方医院伦理学委员会 批准,所有患者或家属均签署知情同意书。 1.2资料收集
记录所有人组患者的人口统计学和临床资料, 包括年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、饮酒史、既往卒中或TIA史、缺血性心脏病、心房颤动、基线收缩压、基线舒张压、基线美国国立卫生研究院卒中量评分、卒中分型、卒中部位、卒中体积 以及发病至血清PCT和CRP检测时间。记录人院24h内的实验室检测指标,包括总胆固醇、三酰 甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、 空腹血糖、血小板计数、血浆同型半胱氨酸、凝血酶 原时间、国际标准化比率和纤维蛋白原浓度。记录发病24、48和72h内的PCT和CRP测量值。 高血压、糖尿病和高脂血症诊断均采用WHO标准。缺血性心脏病诊断采用2012年ACCF/AHA/ ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS缺血性心脏病诊断指南标准[13]。心房颤动依据2006年ACCF/AHA/ ACP/AATS/PCNA/SCAI/SIR指南诊断标准[14]。吸烟指每天吸烟1支以上,持续时间≥3个月[15]。饮酒定义为平均每日饮白酒(乙醇水平50%以上) 100ml,持续时间≥1年[16]。缺血性卒中按TOAST分型,出血性卒中分为脑出血、脑出血并破入脑室、原发性蛛网膜下腔出血和原发性脑室出血。采用计算机辅助容积计算法测量卒中病灶体积[17]。
1.3 血清PCThe和CRP水平检测
采用双抗体夹心法(coba[x]se 601全自动免疫分析系统,罗氏诊断产品上海有限公司)检测血清PCT 水平,血清检测灵敏度≤0.02ng/ml,正常值上限为0.05ng/ml;采用免疫比浊法(罗氏coba[x]se c 501分析仪)检测血清CRP水平,正常值上限为5.0mg/L。
1.4统计学分析 采用spss13.0软件包进行统计学处理。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,两组间比较采用 两样本独立t检验,多组间比较采用单因素方差分析;计数资料以频数和百分比表示,两组间比较采用X检验或Fisher精确概率法,多组间比较采用x2分割法。采用多变量logistic回归分析确定不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平的独立影响因素。采用Pearson相关分析确定急性卒中发病24h内血清PCT与CRP水平之间的相关性。所有统计学分析均采用双侧检验,P<0.05定义为有统计学意义。 2结果
研究期间共收治呢例发病24h内的急性卒中患者,其中31例因以下因素被排除:(I)合并感染刀例,其中肺部感染⒛例,泌尿系感染2例,鼻窦炎2例;(2)心肺复苏1例;(3)合并非感染性关节1例;(4)转科手术1例;(5)心源性休克1例。终纳人61例患者,其中男性43例(70.5%),女性18例 (29.5%),年龄(55.95±13.79)岁。根据基线血清PCT水平分为PCT增高组(>0.05ng/ml)和PCT正常组(≤0.05ng/ml)。PCT增高组32例(52.5％),PCT正常组29例(47.5％).缺血性卒中32例(52.5%),出血性卒中29例(47.5%);基线NIHSS评分(9.12±5.67)分;卒中体积(26.93± 35.22)mm3;基线血清CRP水平(4.979±8.187)mg/L,发病至基线血清CRP检测时间(20.90±1.71)h;基线血清PCT为(0.073±0.064)ng/ml,发病至基线血清PCT检测时间(20.90±1.71)h。 2.1 PCT增高组与PCT正常组人口统计学和基线临床资料比较 PCT增高组与PCT正常组在年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、既往卒中或TIA史、缺血性心脏病、心房颤动、基线收缩压、基线舒张压、血小板计数、总胆固醇水平、三酰甘油水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平、空腹血糖水平、凝血酶原时间、国家标准化比率、纤维蛋白原水平、同型半胱氨酸水平、卒中分型、卒中部位、卒中体积、基线NIHSS评分以及发病至基线血清PCT和CRP检测时间方面均无显著统计学差异,仅基线血清CRP水平显著高于PCT正常组[(7.331±10.648)mg/L对(2.382±2.190)mg/L;t=-3.388,P=0.001](表1)。 2.2 不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平的独立影响因素
以表1中P<0.2的因素为自变量、PCT是否增高为应变量进行多变量logistic回归分析,结果表 明,所有因素均非不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平的独立影响因素(P均>0.05)(表2)。 2.3 不伴感染的急性卒中患者发病72h内血清PCT与CRP的动态变化
不伴感染的急性卒中患者发病24.48和72h内的血清PCT水平(t=0.OO4,P=0.996)和PCT增高患者构成比(x2=0,525,P=0.769)均无显著性差异;而发病24.48和72h内的血清CRP水平(t= 4.383,P=0.014)和CRP增高患者构成比(x2=18.829,P=0000)均存在显著性差异;CRP水平和CRP增高患者构成比均随时间的推移而呈增高 (表3)。 2,4 不伴感染的急性卒中患者发病24h内血清PCT与CRP的相关性分析 不伴感染的急性卒中患者发病24h内血清PCT与CRP水平呈显著正相关性(r=o.350,P=0.006)。 3 讨论
PCT为降钙素前体,相对分子质量为13kD,由116个氨基酸残基组成。在生理情况下,PCT由位于11号染色体短臂上的降钙素基因Calc-1选择性地在甲状腺C细胞中表达和转录生成[18]。但在细 菌感染情况下,机体中几乎所有实质细胞均可产生PCT[19],而且PCT增高程度与细菌负荷量[20]和感染严重程度[10.18]相关,目前被认为是细菌感染性疾病的相对特异性指标。在普通病房中,PCT≥0.25ng/ml时应启用抗生素治疗,PCT<0,25ng/ml时可停用抗生素;在重症监护病房内,当怀疑细菌感染的患者PCT≥0.5ng/ml时启用抗生素治疗,当PCT<0.5ng/ml时可停用抗生素[21-22].
然而,一些非感染性疾病也会出现血清PCT水平增高。脑外伤患者发病24h后的血清PCT水平显著增高,平均值为3ng/ml[23]。肠道吻合手术后,95%的患者血清PCT水平增高,其中25%的患者> 2ng/ml;胸、腹主动脉手术后血清PCT平均值为1.65ng/ml,高可达5.76nm/ml[24]。在这些情况下, 血清PCT水平甚至与脓毒血症时相当[25].当这些患者合并细菌感染时,如果采用相同的启用或停用抗生素治疗的PCT截断值,就可能出现抗生素的滥用。本研究显示,不伴感染的急性卒中患者在发病24.48和72h内的血清PCT水平均可增高,增高的患者比例分别为52.5%、49.2%和45.9%,提示PCT在不伴感染的急性卒中患者中也呈现为非特异性增高。因此,在卒中早期利用PCT判断细菌感染时,需考虑卒中本身对PCT的影响,以免出现误判。 有关不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平的影响因素,目前尚缺乏相关文献报道。在其他非 感染性疾病中,有些人口统计学和基线临床资料与PCT增高有关。例如,外伤患者的PCT增高程度与外伤严重程度显著相关[23],在术后[24]和烧伤[26]患者中也观察到类似现象。在一项利用PCT预测健康人群未来心血管事件风险的前瞻性研究中,血清PCT水平与年龄和性别存在显著相关性,年龄越大,PCT水平越高,男性PCT水平高于女性;此外, PCT水平与传统血管危险因素(如高血压和糖尿病)以及传统炎症反应标志物CRP呈显著正相关,而与高密度脂蛋白胆固醇和吸烟呈显著负相关[27]。在本研究中,除基线血清CRP水平外,年龄、性别、基线NIHSS评分、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、既往卒中或TIA史、缺血性心脏病、心房颤动、基线收缩压、基线舒张压、血小板计数、总胆固醇水平、三酰甘油水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、低 密度脂蛋白胆固醇水平、空腹血糖水平、凝血酶原时间、国家标准化比率、纤维蛋白原水平、同型半胱氨酸水平、卒中分型、卒中体积以及发病至基线PCT检测时间均对血清PCT水平无显著影响。多变量logistic回归分析表明,发病后基线CRP水平并非血清PCT水平增高的独立影响因素。这表明,血清PCT水平增高与上述因素无显著相关性,提示利用PCT预测急性卒中后感染时可能不需要考虑上述因素对PCT水平的影响。 在本研究中,虽然血清PCT水平增高患者在发病24.48和72h时的患者比例均在50%左右,但其均值仅略高于正常上限(0.05ng/ml),提示急性卒中发病后PCT水平增高幅度较低,这与Schuetz等 [21]的报道相似。他们认为,非细菌感染性疾病患者PCT水平通常仅轻度增高,而且一般会在I~2d内迅速下降。然而,在本研究中并未显示不伴感染的急性卒中后血清PCT水平出现迅速下降,其原因尚不清楚,推测可能与急性卒中与其他非感染性疾病产生PCT的机制不同,或者与中枢神经系统的特殊结构,如血脑屏障有关;另外,也可能与本研究样本量较小有关。不过,与血清PCT水平不同的是,本研究显示不伴感染的急性卒中发病72h内的CRP平均值以及CRP增高的患者比例均进行性增高,符合CRP的动态变化特点。CRP在刺激因素作用下,6~8h开始增高,峰值多出现在48~96h[28]。
作为一种炎症反应急相蛋白,CRP已被广泛应用于感染性疾病的诊断[28]。有研究显示,在急性卒中患者中,CRP可预测卒中后感染的发生[29]。在本研究中,卒中发病24h内的血清PCT与CRP水平呈显著正相关,间接说明血清PCT与CRP一样有可能也可作为急性卒中后感染的预测指标。 本研究的主要不足为样本量相对较小,某些影响因素(如NIHSS评分、发病至基线PCT检测时间)在PCT增高组与正常组之间的差异已接近统计 学显著性,扩大样本量后的统计效能可能会提高而出现统计学意义。此外,缺血性卒中与出血性卒中的发病机制有所不同,对PCT的影响因素也可能有所不同。而本研究因样本量较小,未能进一步区分缺血性卒中与出血性卒中的各自相关因素对血清PCT水平的影响。