中药治疗2型糖尿病随机对照试验的系统评价

         2型糖尿病是以胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足、长期慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病[1]。据国际糖尿病联盟估计,2025年全球糖尿病患者将上升为3.8亿[2],其中2型糖尿病占糖尿病总人数95%以上,糖尿病及其并发症可使患者生活质量降低,寿限缩短,病死率增高,应及早防治[3]。长期以来,中医在治疗糖尿病领域积累了许多方药,近年来干预糖尿病的随机对照试验(RCT)数量增多。刘氏等[4]查阅文献至2004年,评价了中药治疗2型糖尿病RCT研究,认为部分中药治疗2型糖尿病有一定疗效,但未充分关注辨证论治的应用情况。鉴于系统评价快速的更新周期,需要进一步研究评价中药治疗糖尿病的有效性和安全性,关注中医辨证论治在RCT中的应用现状。本研究参考2009年PRISMA声明提出的系统评价优先报告条目[5],全面收集国内外发表的有关中药治疗2型糖尿病的RCT研究进行系统评价,以期了解中药治疗2型糖尿病的有效性及安全性。 
         1 资料与方法 
         1.1 纳入标准
         ①RCT,无论是否采用盲法。②符合WHO(1985、1999年)或美国糖尿病协会(ADA)等诊断2型糖尿病的标准,年龄>18岁。③疗程≥12周。④治疗组单纯使用中药、中成药、中药注射剂;对照组采用安慰剂、饮食运动控制或西医常规药物治疗。 
         1.2 排除标准
         ①中西医结合治疗、非中药治疗、非RCT、动物实验、综述类文章、重复发表、半随机的文章。②有糖尿病急慢性并发症者,妊娠或哺乳期妇女。 
         1.3 结局指标
         主要结局指标：病死率、并发症发生率。次要结局指标：总有效率(TER)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)。纳入文章至少包含1项主要或次要结局指标。TER：指符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]判断标准,达到显效或有效的例数百分比。 
         1.4 文献检索及资料收集
         计算机检索MEDLINE、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据资源系统,并追查所有纳入文献的参考文献。检索年限均从建库至2011年5月。采用主题词和自由词检索相结合的形式,并手工检索专业相关杂志。 
         1.5 文献筛选、质量评价及资料分析
         文献筛选和方法学质量评价由2位研究者独立完成,存在差异时由第三方确定。质量评价采用Cochrane协作网[7]方法：①随机分配方法;②分配方案隐藏情况;③是否采用盲法评价疗效;④是否描述退出、失访情况;如有退出、失访,是否进行了意向性(intention-to-treat,ITT)分析。据此将研究质量从高到低分为A、B、C三级,并采用Jadad评分标准[8]进行评分,描述0～2分为低质量研究,3～5分为高质量研究。数据分析采用RevMan5.0软件进行,二分类资料以相对危险度(RR)和95%CI表示,连续型资料采用均数差(SMD)和95%CI表示。 
         2 结果
         2.1 纳入研究的特征 初检到相关文献695篇,根据纳入与排除标准,筛选得到17篇文章,按干预措施分为3类：单纯中药与安慰剂比较1篇;单纯中药治疗与饮食、运动控制比较1篇;单纯中药与西医治疗比较15篇;其中中文16篇,英文1篇。总共2 257例,其中治疗组1 283例,对照组974例。治疗药物共涉及中成药和中药复方汤剂16种,涉及辨证论治的文章4篇。 
         2.2 纳入研究的方法学质量
         纳入的17个研究中,1个为高质量(Jadad计分≥3分),其余均为低质量研究。研究方法学质量等级：1个A级、16个C级;2个研究描述了随机分组序列的产生方法;1个研究对随机分配方案进行了隐藏并采取了恰当的盲法;2个研究对退出和失访人数进行了说明。纳入文献特征和质量评价详见表1。表1 纳入研究特征及质量评价 2.3 临床疗效
         2.3.1 中药治疗与安慰剂比较
         共纳入1篇[9]文献。金芪降糖片治疗后与治疗前比较,在降低FBG、PBG、HbA1c方面有显著差异,但与安慰剂比较差异均无统计学意义。
          2.3.2 中药治疗与饮食、运动比较 纳入1篇[10]文献。芪黄胶囊联合盐酸小檗碱与单纯饮食、运动控制比较,在TER、HbA1c方面,优于对照组,但差异无统计学意义;降低FBG明显优于对照组[MD=-1.68,95%CI(-2.31,-1.05),P<0.000 01]。见图1。图1 中药治疗与饮食、运动控制FBG水平比较
         2.3.3 中药治疗与西医治疗比较 
         2.3.3.1 总有效率
         10个[11-20]试验比较了中药与西药对2型糖尿病TER的影响,共纳入1 554例,其中治疗组946例,对照组608例。各试验间异质性差异无统计学意义(P=0.13,I2=35%),选用固定效应模型进行me[x]ta分析。结果显示,在TER方面,治疗组优于对照组[RR=1.17,95%CI(1.11,1.22),P<0.000 01]。见图2。图2 中药治疗与西医治疗组TER比较
         2.3.3.2 空腹血糖 纳入11篇[15-25]文献,共有2型糖尿病患者1 615例,其中治疗组942例,对照组673例。各研究间异质性差异有统计学意义(P<0.000 01,I2=86%),选用随机效应模型进行me[x]ta分析。在降低FBG方面,治疗组和对照组比较差异无统计学意义[MD=-0.22,95%CI=(-0.55,0.11),P=0.19]。见图3。图3 中药治疗与西医治疗FBG水平比较
         2.3.3.3 餐后2 h血糖 纳入9篇[17-25]文献,共有2型糖尿病患者1 165例,其中治疗组624例,对照组541例。各研究间异质性差异有统计学意义(P<0.000 01,I2=89%),选用随机效应模型进行me[x]ta分析。在降低PBG方面,治疗组和对照组比较差异无统计学意义[MD=-0.05,95%CI=(-0.15,0.05),P=0.31]。见图4。图4 中药治疗与西医治疗PBG水平比较
         2.3.3.4 糖化血红蛋白 纳入4篇[20,23-25]文献,共有2型糖尿病患者409例,其中治疗组205例,对照组204例。各研究间异质性差异具有统计学意义(P<0.000 01,I2=87%),选用随机效应模型进行me[x]ta分析。在降低HbA1c方面,治疗组和对照组比较差异无统计学意义[MD=-0.35,95%CI=(-0.76,0.06), P=0.1]。见图5。图5 中药治疗与西医治疗HbA1c水平比较
         2.4 中药治疗2型糖尿病安全性分析 所纳入文献中4篇文献描述了不良反应发生情况。Menglei Chao等[9]报道2组均无严重不良事件,治疗组3例、对照组2例有消化道症状;张氏[14]报道治疗组消化道症状16例,对照组消化道症状67例;庞氏等[21]报道治疗组腹胀2例,对照组腹胀、腹泻42例;邓氏[23]描述了治疗组不良反应主要为消化道不适,对照组不良反应主要为低血糖反应和消化道反应。 
         2.5 中药治疗2型糖尿病试验中辨证论治的应用
中医临床研究中还存在着中医药应用本身的特征,尤为重要的是辨证论治的应用,辨证论治是保证中医疗效的重要原因之一,但是现有的RCT多采用固定的干预模式,因此在本研究中关注了这个问题,结果显示仅4篇文献[11-12,16,24]报道根据辨证纳入病例或进行治疗。 
         3 讨论
         所纳入的17篇文献,疗程为3～6.5个月不等,可能由于观察时间有限,没有一篇涉及到本研究的2项主要结局指标。故采用次要结局指标TER、FBG、PBG和HbA1c进行分析。中药与单纯安慰剂比较,在降低FBG、PBG和HbA1c方面无明显差异。中药与饮食运动比较,降低FBG有明显优势;中药与西药比较,能提高TER,但在FBG、PBG和HbA1c方面,无明显差异;但以上结论因纳入文献质量等级不高、文献数量少,仍需更多高质量文献予以支持。另外,4篇文献报道不良反应情况,治疗组不良反应主要为消化道症状,对照组为低血糖反应和消化道症状。纳入文献的不良反应报道情况不全,结论尚缺乏可靠的证据,希望在今后的研究中,研究者能充分报道不良事件发生情况,关注中药在治疗疾病中的安全性问题。 纳入研究的文献质量不高。2篇文章描述了随机分配方法,而其他文章则未说明具体随机的方法。1篇文章随机隐藏充分并应用了正确的双盲法,2个研究对退出和失访人数进行了说明,仅1篇文章提到了ITT分析,没有研究进行样本量的估算,提示本研究的纳入试验存在偏倚的可能。由于研究者对2型糖尿病中医发病机理认识不同,纳入文献的主要治法有益气养阴、祛瘀化痰、升清降糖、疏肝活血、温肾润肠等,涉及中药单体、中成药和中药复方共16种。纳入研究多以TER、FBG、PBG、HbA1c、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数等作为结局指标,而对于对中药能否降低糖尿病患者相关终点指标及改善长期生存质量等,缺乏充分关注,可能与观察疗程未能足够充分有关。 糖尿病并发症是中药治疗糖尿病领域的重要内容,但考虑纳入大量并发症文献会导致文献异质性增高,难以客观评价研究的真实疗效,因此没有纳入明确报道有并发症的研究。
         希望今后可在该领域深入研究,为中药在2型糖尿病并发症方面的推广应用提供参考。此外,本研究仅纳入单纯中药干预的临床研究,今后可深入收集中西医结合治疗2型糖尿病的临床证据,为中药的临床合理应用提供更多契机。在今后的临床随机对照研究中,应采用正确的随机方法、充分的随机隐藏方案、恰当的盲法,对于退出和失访病例应进行ITT分析,以减少研究中的各种偏倚。尤其应充分报告不良事件,关注中药在应用过程中的安全性问题。并注意规范研究药物的种类、剂量、疗程、随访时间及观察指标等,呼吁集中进行相同干预措施的高质量临床试验,并在临床试验中结合辨证论治的理论,病证结合,试验设计和报告时参考CONSORT项目,合理设置试验方案,以评价中医药在治疗2型糖尿病的真实疗效和安全性,为临床治疗提供有力的证据。 
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