妊娠期肝内胆汁淤积症的临床分析

         妊娠期肝内胆汁淤积症恤itrahepatic cholestasis,ICP)是妊娠期特发性疾病中的常见病之一，多发生在妊娠中晚期，主要临床特点是皮肤瘤痒不伴皮疹，血清胆汁酸升高。分娩后症状消失，胆汁酸复常。ICP可危及母体、胎儿安全(胎儿窘迫、早产及胎儿宫内死亡)[1]。因此，早诊断、早治疗对保障母婴安全尤为重要。为提高对本病的认识，我们对我院1990年至2010年期间收治住院的9例ICP患者的临床资料进行回顾性分析。 
         资料与方法 
         1.人选病例:应用Trakcare version w650检索系统，共检索到1990年至2010年我院病例9例。 
         2.诊断标准[z]:(1)皮肤瘤痒但无皮疹;(2)肝脏生物化学指标异常:血清总胆汁酸升高(正常值为10,u mol/L)，转氨酶(ALT及AST)升高;(3)排除其他可致皮肤瘤痒和肝功能异常的疾病，如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎及自身免疫性肝病;(4)产后皮肤痉痒消失，肝脏生物化学指标恢复正常。 
         3.观测指标:观测指标包括ICP的病因、临床特点、治疗方法及母婴预后。 
         结果

         1.一般情况:本组9例患者均为育龄妇女。大年龄为35岁，小年龄为21岁，平均29.1岁;占同期住院分娩总数的0.7%。初产妇8例，经产妇1例(产第1胎时未发作ICP，已育有1女，身体健康)。双胎妊娠3例，单胎妊娠6例。早产3例，足月产6例。无延期产及过期产(表1)

         2.临床表现:6例患者在妊娠16-31周、1例在妊娠6周时出现痉痒症状，2例直至分娩未出现痉痒症状。出现痉痒的部位为胸部、腹部、背部、下肢等，部分有抓痕。终止妊娠后，上述症状和体征迅速消失。本组9例患者总胆汁酸均升高，8例转氨酶升高(占88.9%),1例胆红素升高(占11.1%),终止妊娠后，上述指标恢复正常。所有患者中3例合并妊娠高血压综合征(占33.3%)，1例合并糖尿病(占11.1%),1例合并糖耐量异常(占11.1%),1例合并先兆子痈(占11.1%)，1例羊水胎粪污染(占11.1%)。 
         3.治疗及预后:8例患者在孕期曾应用熊去氧胆酸(UDCA,50 mg,3次/d)治疗有效，总胆汁酸均有下降。9例患者均行手术分娩，分娩时平均孕周为37.1周。产后疫痒症状均迅速消失，转氨酶、胆汁酸等指标相继恢复正常，并且总胆汁酸比转氨酶复常速度快(图1)。新生儿未见明显外观畸形。Apgar评分均为10分，仅双胎妊娠新生儿为低出生体质量儿。无新生儿死亡发生(表1)

         讨论

         ICP也称产科胆汁淤积症[3]。其临床特点是妊娠期间出现皮肤瘤痒;血清ALT和空腹胆汁酸水平升高。分娩后症状迅速缓解，生物化学指标降至正常(在4一6周)。 
         ICP发病率在世界范围内存在明显的地域性差异，北欧的瑞典、挪威，南美洲的智利、玻利维亚和亚洲的中国是ICP发病率较高的国家。在我国，现已知长江流域发病率约1.0%-4.0%，四月I、重庆、湖北、江西、安徽和江苏都是发病率比较高的地区，另外，浙江、陕西等地亦有不少报道[6]。通过对我院近20年确诊的9例ICP患者资料的分析，时间主要集中在近3年之内，追其原因可能与临床医生既往对此病认识不足有关。工CP的发病机制是多因素的。(1)免疫因素:是目前流行的学说，可能与母胎间组织相容性增高，免疫平衡失调有关[}y(2)遗传因素:Wasmuth等[[8l在瑞典进行的一项样本量为639人的前瞻性研究中发现多药耐药基因3(MDR3,ABCB4)与工CP的严重程度相关，是代表ICP严重程度的基因风险因子。另有研究证实胆盐输出泵(BSEP或ABCB11),多药耐药相关蛋白2(ABCC2),ATP8B1(ATPase,CLASS工，TYPE 8B,MEMBER 1,F1C1)及它们的调控基因的变异等因素也可能与ICP的发病机制有关[c9]。(30)内分泌因素:孕激素在ICP的发病中起着重要作用，而雌激素在ICP的发病机制中的作用尚存在争议。 
         高剂量口服避孕药和孕酮也可能触发ICP的发生[nno(4)环境因素:有文献报道工CP高发地区的发病率降低与营养供给改善相关，说明外源性因素可能导致工CP，如硒的缺乏[c9]。在本组患者中，北京地区7例，山东1例，四川1例，均否认有类似家族遗传病史及口服避孕药物史，且无明显营养缺乏及地域特殊性。可考虑进一步对患者进行激素及免疫因子检测以明确病因。约80%工CP患者发病时间在孕30周之后，早发病时间为8周[uz}。本次调查中，ICP发病时间与文献报道基本相符，但有1例为孕6周发病，早于文献所报道的早时间。皮肤痉痒无皮疹是ICP患者主要的症状，约97%的患者会出现[[I3]疹痒部位主要以手掌、脚掌为主。本次调查中7例患者出现痉痒症状(77.8%),集中在胸部、腹部、背部、下肢等，未出现手掌、脚掌皮肤瘤痒。痉痒作为主要症状，应该考虑与皮肤疾病(湿疹，疥疮，尊麻疹)，过敏反应，糖尿病和其他代谢性疾病相鉴别。工CP患者常伴随着ALT的升高，有时可超过1000 U/L，应与妊娠相关肝脏疾病鉴别，如早期HELLP综合征、急性妊娠脂肪肝或先兆子痛[l4]。 
        

         总胆汁酸是诊断工CP敏感的指标，在妊娠任何时候大于40,u mol/L或出现在工CP的早期(<33孕周)可能与胎儿并发症的发病率增高有较大的相关性[c4]。Dann0等〔u]发现高低密度脂蛋白胆因醇醋血症和低高密度脂蛋白胆固醇醋血症常先于临床症状出现，可能有助于早期诊断。在本次调查中，9例患者总胆汁酸均升高，8例转氨酶升高，8例患者低密度脂蛋白胆固醇醋升高和高密度脂蛋白胆固醇醋降低(1例患者未监测血脂)，这些结果均与文献报道相符。终止妊娠后，上述指标迅速下降，以胆汁酸下降速度快，2一3d即降至正常，此特点鲜见相关文献报道。ICP对母体的危害主要为产后出血率增加，对胎儿的危害主要有早产、胎儿窘迫、羊水粪染、胎盘功能低下等[6l。本次调查中，9例患者均为手术分娩，3例早产，无产后出血，预后良好。所有婴儿出生时Apgar评分10分。关于ICP的治疗仍有争论。UDCA是目前治疗ICP的有效药物，可能通过提供细胞保护作用和改善肝胆管的胆汁酸输出来对抗疏水性胆汁酸的肝毒性作用，从而降低母体的胆汁淤积指标[f4,m}]。有关UDCA干预小鼠和大鼠的实验研究没有发现它具有致畸形和胚胎毒性作用，提示哺乳期应用UDCA是安全的[[u]。在英国，UDCA已广泛应用于ICP患者多年。目前还没有关于此药对母亲和胎儿不良反应的报道。临床实践表明UDCA可改善67%一80%的工CP患者的皮肤瘤痒症状和肝脏血清学指标[[zo]通常在确诊ICP后便开始UDCA治疗。 
         本组患者中有8例应用了UDCA,痉痒症状明显缓解，有7例患者分娩前瘤痒症状已不明显。有研究者提出如果UDCA标准剂量(10-20 mg·k梦·d')治疗多天后痉痒仍不能改善，则其剂量可增至25 mg·kg'·d-'，或者联用S腺普蛋氨酸.S腺普蛋氨酸促使胆汁酸经硫酸化的途径转化，改善胆汁酸代谢系统的解毒功能。考来烯胺通过结合胆汁盐，阻断胆盐的肝肠循环，从而改善母体症状，但鲜见文献报道其是否能改善胎儿预后[24]因考来烯胺可能导致母体维生素K的严重缺乏，从而使胎儿维生素K缺乏，出现凝血障碍[6]。因而，在ICP治疗中应慎用考来烯胺。对于孕周不足的工CP患者可应用地塞米松(12 mg/d，疗程7 d)促进胎肺成熟，但其降低胆汁酸和胆红素的疗效逊于UD CA[10]o对ICP患者分娩干预仍存在争议。因为宫内胎儿死亡多发生在37周后，故不晚于37一38周后分娩。在较严重的黄疽或TBA升高的病例中，一旦胎肺成熟，应考虑尽早分娩[[25]。分娩方式以剖宫产为宜[6]工CP是妊娠期特有的一种疾病，主要与免疫、遗传、环境、激素有关。痉痒可能是此疾病的临床表现，伴随血清ALT和空腹胆汁酸水平升高。UDCA为工CP治疗的有效药物。为减轻ICP对母婴的危害，应尽早寻找合适时机结束妊娠，分娩方式应以剖宫产为主。 
         参考文献 
         [1]Schiff ER,Sorrell MF,Maddrey WC.Schiff's diseases of the liver[M].Philadelphia:Lippincott Williams and Wilkins,2007.

         [2]Obstetric cholestasis(Green-top 43)[M].London:Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,2006.

         [3]Reyes H,Ribalta J,González-Cer6n M.Idiopathic cholestasis of pregnancy in a large kindred[J].Gut,1976.709-713.

         [4]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines:management of cholestatic liver diseases[J].Journal of Hepatology,2009,(2):237-267.doi:10.1016/j.jhep.2009.04.009.

         [5]Geenes V,Williamson C.Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].World Journal of Gastroenterology,2009,(17):2049-2066.doi:10.3748/wjg.15.2049.

         [6]戴钟英.妊娠期肝内胆汁淤积症时终止妊娠时机的选择[J].实用妇产科杂志,2002,(1):11-12.doi:10.3969/j.issn.1003-6946.2002.01.007.

         [7]李骏,蒋佩茹.妊娠期肝内胆汁淤积症的研究现状[J].肝脏,2009,(1):77-79.doi:10.3969/j.issn.1008-1704.2009.01.029.

         [8]Wasmuth HE,Glantz A,Keppeler H.Intrahepatic cholestasis of pregnancy:the severe form is associated with common variants of the hepatobiliary phospholipid transporter ABCB4 gene[J].Gut,2007.265-270.

         [9]Pusl T,Beuers U.Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].ORPHANET JOURNAL OF RARE          DISEASES,2007.26.

         [10]古丽那孜?穆哈提,王冬梅.雌激素与妊娠期肝内胆汁淤积症发病关系的研究进展[J].中国优生与遗传杂志,2009.133-135.