药敏实验指导的区域化疗对不能手术切除肝癌的治疗作用

          经肝动脉化疗栓塞(TACE)是治疗不能手术切除的中晚期肝癌的重要治疗方法研究结果表明,原发性肝癌存在肝动脉供血和门静脉供血双重供血,癌灶中心部位主要由肝动脉供血,周边部分则主要由门静脉供血,而周边部分正好是癌细胞生长活跃的部分,且原发性肝癌极易侵犯肝内血管,尤其是门静脉系统,并经门静脉肝内转移或形成癌栓·,导致单纯从肝动脉干预不能取得满意的效果为提高有效率,学者们采用肝动脉/门静脉置泵化疗.我们运用个体化药敏试验选择药物,经肝动脉及门静脉双通道区域灌注给药,兼顾了区域药物浓度与肿瘤对药物的敏感性,有望提高对肝癌的治疗效果).
          料与方法 
          1一般资料:2005年10月至2010年10月人住湖北省肿瘤医院肝胆胰科的120例患者,均经影像学评估不能手术切除,肝功能ChildA级或B级;随机分为实验组与对照组(两组资料见表1)所有患者治疗前均未使用任何抗癌药物曝哩蓝(MTT)细胞增殖一毒性检测试剂盒(500Assay)01310购自普利莱基因技术有限公司.
          2.治疗方法:剖腹探查肝肿瘤活检获得病理诊断;同时将获取的肝癌组织行细胞培养后,采用MTT法将化疗药物5-氟尿}A}(5-Fu)、顺铂(DDP)、表阿霉素(E-ADM)、丝裂霉素(MMC)、经基喜树碱(RCPT)、奥沙利铂(LOHP)、吉西他滨(GEM)进行化疗药物敏感实验,找出对应不同患者敏感性排前3位的化疗药物实验组行肝动脉及门静脉置化疗泵置入术,建立区域化疗通道,并根据药敏试验选择3种敏感化疗药物行区域灌注化疗对照组行TACE治疗,化疗方案为MMC,DPP及5-Fu,同时行碘油栓塞.
          3.疗效评估:治疗前后采用影像学MRI或CT进行评估,记录肿瘤反应率(肿瘤大小及个数变化);定期检测AFP变化、肝功能变化和并发症发生;对比两组患者的生存时间.
          4.统计学方法:本实验主要终点为肿瘤反应率(包含完全缓解和部分缓解)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS),应用SPSS10.0统计软件分析组间比较采用刃zX检验,PFS和OS均使用Kaplan-Meier进行分析.
          结果
          1.实验组药敏试验结果(表2):不同的化疗药物对肿瘤的抑制率不同,DDP}LOHP,5-Fu,E-ADM等药物对瘤细胞的抑制率较高,而耐药率却相对较低.
          2.疗效比较:影像学变化:6周期化疗后,实验组60例患者中MRI或CT提示28例(46.7%)肿瘤缩小,肿瘤坏死明显,14例(23.3%)肿瘤体积无进展但肿瘤坏死明显,18例(30%)肿瘤进展或再出现肝内外转移灶对照组60例患者行TACE治疗中17例(28.3%)月中瘤不同程度缩小,7例(11.7%)见碘油沉积、肿瘤无进展,36例(60.0%)肿瘤进展或再出现肝内外转移灶(P<0.05)}AFP变化:实验组60例患者中AFP下降51(85.0%)例对照组60例患者AFP下降30(50.0%)例(P<0.05).二期手术切除情况:
实验组6例患者获得了二期手术切除,对照组3例,差异有统计学意义(P<0.05)生存时间:实验组中位随访21个月,6,12,18个月PFS及OS分别为78%,70%,65%和86%,72%,650h二对照组中位随访6,12个月PFS与O5分}JJ为:46%,37%和58%,40%.
3.并发症情况:关注的术后化疗中不良事件包括死亡、伤口感染或裂开、骨髓抑制、肝功能衰竭、深静脉血栓及心脏毒性反应_实验组及治疗组均无治疗相关死亡患者,实验组伤G1感染延迟愈合2例(3.3%),化疗相关性腹痛8例(13.3%),I.一II.骨髓抑制18例(30.0%),整个过程无严重并发症发生对照组伤口感染延迟愈合1例(1.7%),化疗相关性腹痛25例(41.7%),I.一II.骨髓抑制33例(55.0%,P<0.05)_在治疗组,患者出现肝功能损伤9例,而对照组为41例,对照组较治疗组对患者的影响大(P<0.01),经治疗后患者都能顺利康复.
          讨论
          手术切除是肝癌治疗方法,但由于初诊时切除率低,致使整个人群肝癌的5年生存率仅有5%左右.TACE治疗肝癌是基于肿瘤的血供基础,目前认为原发性肝癌血供约90%来自肝动脉,TALE可导致癌肿缺血坏死,但肿瘤周边部分或较小的肿瘤结节(直径<5mm肝癌)则以门静脉供血为主,这些部位正是肿瘤生长较快的部位.引起肝内转移的主要原因和途径是肿瘤侵犯肝脏门静脉系统,在血管内形成瘤栓,通过门静脉途径引起肝内的转移.现代分子生物学证实,门静脉内皮细胞存在特异性载附分子,这些分子可以和血液中的各种成分结合,也能和癌细胞相结合,促进肿瘤细胞在门静脉的转移和扩散.临床研究还证实肝癌手术切除后经门静脉及肝动脉化疗或栓塞化疗可明显降低肝癌的复发与转移率,两种途径化疗的远期效果差异无统计学意义.
          对于不能切除的肝癌,肝动脉灌注低剂量5-Fu和DPP,肝肿瘤缓解率达39,中位生存期达15.9月,Hirok;等荟萃分析研究结果显示区域灌注化疗低毒、安全、有效对于肿瘤细胞对化疗药物的敏感性可通过药敏试验来获得s,.有研究结果表明,肝癌TALE化疗患者的预后与多药耐药基因!表达状况有关,提示肝癌介人化疗效果与药物的耐受性及敏感性有一定关系一,另报道有乳腺癌患者接受双侧乳腺术后右胸壁广泛复发转移,并伴上腔静脉压迫综合征曾接受包括阿霉素、紫杉类、健择、去甲长春地辛、希罗达等药物的治疗后肿瘤反应差通过肿瘤细胞药敏试验,发现RCPT和异环磷酞胺对肿瘤敏感据此化疗,患者胸壁肿瘤明显消退,上腔静脉压迫综合征症状消失_而此前,国内外尚无以这2种药物作为乳腺癌化疗方案的先例等.发现在恶性肿瘤药物敏感组的远期存活率明显高于耐药组和单纯手术组,这表明体外化疗药物敏感试验指导下的个体化化疗对于提高远期疗效亦有一定的作用本研究结果显示,7种抗癌药对肿瘤抑制率不同,相同种类的肿瘤患者对同一种化疗药物的耐药情况亦明显不同二抑制效果高的药物与临床经验用药基本相符,其中尤其以DDP,LOHP,5-Fu,E-冬D1}I对肿瘤细胞的抑制率为显著,从而也验证了NI'I`T法的临床实用性按照该药敏结果选择化疗,实验组患者的肿瘤反应率、1FP变化、I'FS,05二期切除率等均优于对照组,而化疗不良反应却相对较小,说明区域灌注化疗给药指导性明确,药物剂量与给药时间及次数的安排可控性强,治疗效果较好,对患者不良反应小,从而避免了临床盲目用药的局限性,有推广使用的价值.
          尽管在应用上,实验性的结果与体内效果可能存在一定的差距,但近也有研究报道体外药敏试验与临床观察的一致性达到85.7%,在药敏指导下的双通道区域化疗有着较好的临床收益,为原发性肝癌患者的积极治疗提供了又一个选择.不过,由于对实验组所采用的药物没能详尽所有的化疗药物,对于部分化疗效果不满意者还可采用进一步行扩大范围的药物敏感试验,以寻找到其他敏感的药物.
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