脑梗死后运动功能恢复机制的功能MRI研究进展

          运动功能障碍是急性脑梗死常见的症状，特别是对手运动功能的影响常见。但无论患者是否接受康复治疗，其运动功能都会不同程度的恢复，而这种自发性的功能恢复被归因于运动网络内的皮层功能重组，但其具体机制 仍不清楚。运动网络主要包括双侧初级运动皮层( primary motor area，M1)、运动前区皮层(premotor cortex，PMC)和辅助运动区( supplementary motor area，SMA)[2]。对脑梗死后运 动功能恢复机制的了解将有助于临床医师制定更合理的康 复治疗方案以使患者得到大程度的康复，故大量的研究 均着眼于对梗死后恢复机制的研究。常规DWI已广泛 应用于脑梗死的诊断，但其对研究梗死恢复机制的作用非 常有限。随着MRI的发展，特别是基于血氧水平依赖效应 ( blood oxygenation level dependent，BOLD)fMRI技术的出现和发展，使人们能够从神经元活动的角度去观察在脑梗死 恢复过程中运动系统的损伤程度和功能重组的关系，探索 运动功能恢复的机制。针对脑梗死恢复机制的fMRI研究手段主要包括对局部脑活动的研究和脑区间连接模式的研 究。局部脑活动的研究手段主要包括任务诱导fmIRI、低频 振幅( amplitude of low frequenc,一fluctuation．ALFF J -和局部 一致性( regional homogeneity，ReHo)。脑区间连接模式的 研究主要包括静息态功能连接(resting-state functional connectivity，rsFC)M和反应脑区间动态因果关系的效应连 接c s]。笔者对脑梗死后运动功能恢复的各种fMRI研究进行回顾分析，总结运动功能恢复的可能机制。 
         一、局部脑活动的改变与运动功能恢复
         （一）任务诱导的fMRI的激活形态改变与运动功能恢复任务诱导的fMRI是通过比较任务状态下和基线时相 关脑区的BOLD信号变化幅度来了解相关脑区活动。 目前 常用的运动任务设计主要是手指、手腕的主动或被动运动，包括单侧或双侧虚握拳运动、拇指和食指的对指运动、 屈腕运动以及扣指等[9-10]。横断面研究是观察某一时间点任务诱导的脑激活形态改变，而纵向研究则是观察不同时间 点脑激活形态的动态变化过程。脑梗死的恢复主要发生在发病后30d到3个月以内，故纵向研究恢复期的时间点多选 择在发病初1周内、1个月、3个月；而6个月以后则为慢性 期。脑梗死会引起双侧半球多个运动相关脑区激活形态的改变，包括SMA、双侧PMC、健侧M1、双侧前额叶及后顶：皮层以及病灶周围的激活增强。但双侧半球的激活增强 或减弱对恢复和预后的作用不尽相同。 
         1．患侧半球的激活形态改变：脑梗死首先会引起患侧半球结构和功能的损伤，而恢复过程中患侧半球相关脑区活动则存在明显的改变。Rehme等c11，采用运动与静息各 15 交替进行的单手握拳运动诱导的fMRI进行纵向分析． 发现运动损伤严重的患者发病初期患侧半球存在广泛性自； 运动区激活减弱，但康复过程中Ml及PMC的激活逐渐增 强，提示患侧的皮层功能重组有利于运动功能的恢复：Zhang等r4一研究运动功能恢复良好的慢性期脑梗死患者发现，患手虚握拳运动时患侧M1存在显著的激活增强，提示慢性期患侧M1的激活增强是患者运动功能恢复的内在机 制。此外，Marshall等：采用运动与静息各20 s交替进行的 单手握拳运动诱导的f3IRI研究急性期皮层活动与3个月后 运动功能恢复程度的关系，发现发病初患侧半球中央后回 及扣带回的激活增强越明显，则预后的运动评分越高。尽管不同研究的任务设计、时间点选择、病灶位置和大小、患者的年龄和恢复预后等都不尽相同，但从中仍可发现一些 规律。在脑梗死发病的起始阶段，患者患侧M1存在明显的激活减弱．随着疾病的康复过程，患侧M1的激活逐渐增强，终能恢复到接近甚至超过正常激活水平H1。患侧 M1的激活形态的正常化代表良好的预后，且梗死后患侧 Ml早期激活增强越明显则患者的运动评分越高。 
         2．健侧半球的激活形态改变：研究显示，脑梗死患者较正常对照存在任务相关的健侧半球M1及PMC的激活， 但健侧半球激活对脑梗死恢复的影响和作用一直存在争议。有研究者认为脑梗死慢性期时健侧半球任务相关的激活对运动恢复可能是有益的r15，。但有的研究者认为这种健侧半球的激活增强在恢复较差的患者中持续存在，而运动 功能恢复良好的患者健侧半球的激活则逐渐减弱，健侧 半球的持续过度激活能抑制患侧M1的活动，对运动功能的恢复是有害的：应用经颅磁力刺激的脑梗死研究也显示抑制健侧半球M1的激活能够促进患肢的运动功能恢复”。 特别是健侧半球感觉运动皮层的异常活动并不仅限于脑梗 死患者，健康人在做复杂、精细运动以及非利手运动的时候 同样存在这种现象。因此，脑梗死患者执行简单运动任务就相当于健康人做更复杂精细任务时需要双侧脑网络更 多脑区的激活。故笔者认为脑梗死发生后，发病初健侧半球运动区的激活更应该是一种有益的对预成运动网络的增 量调节，而非真的代表了轴突萌发和新的突触形成。在恢 复良好的患者中这种增量调节逐渐减弱，而在发病早期或 恢复较差的患者则持续的需要这种增量调节以支持运动任 务的完成。 
         (二)ReHo及ALFF值变化与运动功能恢复ReHo与ALFF都是较新颖的研究局部脑神经元活动的指标。ReHo主要反映局部脑区内各体素间低频振荡信号同步性。ReHo值越高，该体素与周围相邻的体素在时间序 列上的活动越一致，局部神经元活动越趋向于同步。将ReHo应用于脑梗死的研究迄今还很少。Yin等发现手运动障碍恢复程度不同的患者间相关脑区的ReHo值存在差异，运动功能评分高的患者在患侧半球运动区ReHo增高， 而运动评分极低的瘫痪者则在健侧半球ReHo值增高，提示患侧半球运动区局部脑活动的增加有助于运动功能的恢复，而健侧半球运动区局部脑活动的增加不利于运动功能的恢复。这种患侧半球运动区ReHo的增高则是运动功能 恢复的可能机制：ALFF与ReHo近似，是另一个评估静息 态局部脑活动的指标，还极少应用于脑梗死临床应用中： Zhang等在完全恢复的慢性期皮层下脑梗死患者研究中． 发现患侧M1厚度变薄区域ALFF值显著增高，提示该区域 以神经元活动的增强来代偿神经元数目的减少．说明这种 患侧M1的ALFF增高有助于运动功能的恢复‘4]。以上研究 均说明了ReHo及ALFF用以研究局部脑活动变化的可行性 及敏感性，可作为分析脑梗死恢复机制的重要方法，具有广 泛的临床应用前景。 
         二、脑区间连接模式的改变与运动功能恢复脑梗死除了会引起局部脑活动的改变外，运动相关脑区间的连接模式也会存在变化。脑区、间连接改变主要包括基于静息状态下的rsFCf3.71和反映脑区间动态因果关系的效 应连接。效应连接可基于静息和任务状态下，但目前更多被用于基于任务状态下研究一个脑区活动的改变对相关脑区的影响。 
         （一）rsFC模式的改变 rsFC是基于低频振幅(<0.1Hz)得到空间不相邻的各脑区BOLD信号的时间一致性二常用的rsFC方法是根据脑究目的预设感兴趣区，计算该区域内平均时间序列与全脑 每一个体素时间序列的相关性以得到该区域与全脑的reFc模式图。在皮层下梗死的患者，患侧M1与相关脑区的连 接在发病初降低，且随着恢复过程逐渐增加，提示患侧M1的连接增强有助于运动功能的恢复。其中park等通 过对12例幕上病变的脑梗死患者分别于发病初及发病后 1、3、6个月时行关于患侧M1的rsFC分析，发现患侧M1与 同侧额、顶叶皮层，双侧丘脑及小脑半球的链接逐渐增加： 发病初患侧M1与健侧的丘脑、SMA和额中回的连接强度与脑梗死半年后运动功能评分呈正相关．即早期连接增强有 利于患者的预后。以上这些结果提示患侧、Il的rsFC增加是运动功能恢复的可能机制。近，Xu等则利用rsFC的 方法研究患侧半球感觉运动皮层与双侧运动相关脑区连接 的纵向变化，发现双侧感觉运动皮层间rsFC的动态变化与运动功能评分MI呈显著的正相关，认为半球间运动皮层间
连接的增强也是运动功能恢复的可能机制。 独立成分分析(independent component analysis，ICA)方 法则是目前流行的rsFC分析方法，它以数据驱动为基础提取不同的脑网络，能计算不同因素导致的网络内及网络 间rsFC改变，但目前尚未大量应用于脑梗死研究中。 Lassalle-Lagadec等‘241用ICA分析默认网络内FC强度与脑梗 死患者抑郁量表间的相关性，发现默认网络障碍程度越高， 患抑郁的倾向性越大。以后可用ICA来研究脑梗死后运动 网络、执行网络等的破坏及功能重组与功能恢复的关系。 
         此外，功能连接强度( functional connectivity density，FCD)是 另一种新颖的数据驱动的连接分析方法，但目前尚未应用 于脑梗死研究中。总之，rsFC方法能方便有效地观察脑 梗死后连接模式的变化和功能恢复程度的关系，是探索脑 梗死恢复机制的有力手段。 （二）效应连接模式的改变效应连接的方法能够建立神经元间交互作用的因果关 系模型，反映神经活动的动态过程以及实验因素对神经活 动的调节作用，较rsFC更接近真实的脑活动。效应连接关注一个脑区对另一个脑区产生的影响。正连接代表一个 脑区对目标脑区的活动存在促进作用，而负连接代表一个 脑区对另一个脑区的活动存在着抑制作用。因此，脑梗死 后效应连接模式的改变可能构成了功能恢复的部分机制。 P-hme等采用动态因果模型(dynamic causal modeling， DCM)的法，在脑梗死后3d内、2周及3~6个月时对双侧半球运动网络M1、PMC、SMA进行效应连接分析，发现急性 期时患侧SMA、PMC和M1的正连接是减弱的；随着运动功 能评分的增加，这些区域的连接减弱逐渐恢复，提示这种正连接的恢复及增强有助于患者的功能恢复；在亚急性期，健侧的M1对患侧M1存在正性效应连接，提示健侧M1对功能 恢复的促进作用=而在运动评分低的患者中，发现双侧M1的负性连接是增强的，也就是说健侧M1对患侧Ml恼活动 的抑制不利于运动功能恢复，这些结论和上述运动任务诱 导fMRI和rsFC分析结果高度一致。他们提出患侧半球效应连接模式的恢复正常是梗死后运动功能恢复的可能 机制。 fMRI新技术能辅助研究者无创性地探索脑梗死恢复的机制，但之前研究存在一些共同的局限性：首先是选择患者 年龄、性别、病灶位置及范围等个体差异性的因素导致脑梗死可人组病例数偏少。其次，试验设计的差异及患者不同 的治疗经历，使得不同研究结果缺乏可比性。

         此外，多数研 究存在的分析方法单一、统计方法缺陷等问题都使研究结 果缺乏公信力。 总之，fMRI既能以任务诱导的fMRI、静息态ReHo及 ALFF的方式观察局部脑活动的改变，又能以rsFC和效应连接的方式发现脑区之间连接模式和交互作用的改变，是探 索梗死后运动功能恢复机制的有力手段。下一步的研究中 应该将局部脑活动和脑区间连接分析相结合、功能和结构分析相结合、MRI与经颅磁力刺激等多模态研究手段相互 结合印证，多手段地探索脑梗死后运动功能恢复的机制，指导临床上制定更有效的康复治疗策略，帮助患者获得大 程度的康复 分析相结合、MRI与经颅磁力刺激等多模态研究手段相互 结合印证，多手段地探索脑梗死后运动功能恢复的机制，指导临床上制定更有效的康复治疗策略，帮助患者获得大 程度的康复。