糖尿病与心力衰竭

2013年Darren McGuire博士在欧洲糖尿病研究协会／欧洲心脏病学会(EASD/ESC)联合会议上作了 题为《心力衰竭和糖尿病：致命的交集》的演讲，这一议题形象地阐明了糖尿病与心力衰竭并存时明显增加 死亡率，与此同时美国心脏病学会基金会／美国心脏协会( ACCF/AHA)及EASD/ESC均在其心力衰竭的指 南中明确提出“糖尿病心肌病”的概念，心力衰竭 与糖尿病并存的病理生理过程及治疗都不同于一般性 的心力衰竭，引起广泛关注，有关于糖尿病与心力衰竭的报道近年来呈指数样增长，我们对二者流行病学、临床表现、病理表现、分子机制及治疗进行如下综述。

    一、流行病学

    1．糖尿病中心力衰竭的患病率：一般人群中同时患有心力衰竭和糖尿病的比例在男性人群中为0. 40/0， 女性为0.5%，在65岁以上人群中可达到1.50/0 ~2%,预计该数值在未来10年将以指数样增长。糖尿病患者中心力衰竭的发病率为9%~220/0，是普通人群的4倍，女性糖尿病患者发生心力衰竭的可能性是普 通人群的5倍。

   糖尿病与心力衰竭之间关系的报道早见于 1881年，糖尿病心肌病这一名词出现于1972年。 但糖尿病与心力衰竭之间关系的循证医学证据早来自于Framingham研究(n =5 209)：患有糖尿病的患者 中，发生心力衰竭的相对危险度在男性为1. 82，女性 为3. 75。此后诸多研究均证实糖尿病是心力衰竭的独立危险因素，且血糖水平也与心力衰竭发生密切相关，糖化血红蛋白水平每增加1%，心力衰竭的风险增加8%。

   2．心力衰竭中糖尿病的患病率：一些大型的临床试验发现，心力衰竭入组人群中，糖尿病的患病率可达13%～47% ，约有40%射血分数减低的住院患者患有糖尿病。收缩功能正常的舒张性心力衰竭在糖 尿病患者中可达25%，无症状的舒张性心功能障碍在 糖尿病患者中可达52%~60% 。

   3．糖尿病增加心力衰竭的死亡率：多项临床研究 证实，糖尿病明显增加心力衰竭的死亡率和再入院率。 SENIOR心力衰竭研究发现，5年生存率在合并糖尿病的心力衰竭患者中是37%，显著低于没有糖尿病的患者( 460%%)。CHARM心力衰竭研究中合并有糖尿病的收缩功能正常的患者，其死亡率和再入院率都要高于收缩功能减低的患者，这意味着我们常规针对于糖尿病引起的舒张性心率衰竭的治疔效果不佳。

    此外，心力衰竭有可能增加2型糖尿病患病的危险因素，严重心力衰竭患者尤其是射血分数保留的舒张性心力衰竭存在明显的胰岛素抵抗，这被认为与糖尿病的发生相关。

   二、临床表现

   糖尿病对于心脏的影响可以分为两个方面，一是 糖尿病导致动脉粥样硬化，终引起冠心病；此外，糖 尿病可以在无明确血管受累的情况下，直接影响心肌及心脏的功能。2013年ACCF/AHA及EASD/ESC的 指南均引入了“糖尿病心肌病”的概念，即“除外冠状 动脉粥样硬化及高血压之外，在糖尿病患者中出现的 心室功能障碍”。对于糖尿病引起的心室功能障碍，近几年已经有了逐渐清晰的认识，一为限制性／射 血分数保留的心力衰竭( HFPEF)，二为扩张性／射血分数减低的心力衰竭( HFREF)。这两种心力衰竭的临床表现、诊断、发病机制和对药物的反应均有不同。

    1．射血分数保留的心力衰竭：HFPEF的临床表现 为气短伴或不伴足背部水肿。体格检查可以闻及第四 心音奔马律，并且可以发现左心或者右心充血的表现，常见于患有2型糖尿病的肥胖老年女性。

   目前的诊断标准[19]包括：(1)患有糖尿病；(2)除 外冠心病、瓣膜病及先天性心脏病；(3)除外高血压性 心脏病(舒张压< 90 mmHg)；(4)左心室心腔缩小，左 心室射血分数正常，左心室壁增厚，左心室舒张末压升高及左心房肥大；(5)心内膜活检除外浸润性心肌病； (6)左心室射血分数>50%，左心室舒张末期容积指 数( LVEDVI) <97 rrL／Hi2；(7)超声心动图指标提示有左心室舒张功能障碍，如舒张早期二尖瓣血流速度与 舒张早期二尖瓣环运动速度的比值( E/E’)>15可确定存在舒张功能障碍，但是如果8< E/E’<15，则需要有其他舒张功能减低的证据。

    糖尿病合并高血压时，易出现向心性心肌肥厚及舒张功能减低，此时诊断糖尿病心肌病往往比较困难。 但是近年来一些临床试验却证实此时心脏改变主要与 代谢异常有关，而非与高血压相关。MONICA注册研 究人组1212例25~ 74岁受试者，观察10年后其左房 大小的影响因素，结果发现肥胖比高血压容易引起左房肥大。此外，在日本和美国明尼苏达的一些研究 均证实体重比血压水平能够更显著地影响左心室的顺应性，尤其在日本的研究中发现贫血和肥胖可能 是糖尿病患者从无症状到有症状的重要决定因素。这些研究成果为治疗此种疾病提供了重要方向。 血清中的胶原代谢指标及心肌核磁如Tlmapping技术的进展可能有助于糖尿病导致的收缩功能保持的心力衰竭的诊断。

2．射血分数减低的心力衰竭：HPREF的临床表现 与常见的收缩功能减低的心力衰竭类似，主要见于1型糖尿病患者。其诊断标准包括：(1)除外冠心病、瓣膜病及先天性心脏病；(2)有离心性心脏重构、左心扩大及左心室射血分数减低的证据；(3)有血糖代谢异常；(4)除外家族性心肌病、由药物和病毒引起的扩张型心脏病。

    此类疾病易与病毒导致的扩张型心肌病相混淆， 此时可考虑心肌活检，心肌病理中如电镜或者聚合酶链反应证实有病毒存在则有利于扩张型心肌病诊断， 或者免疫组化证实有糖基化终产物( AGEs)存在则有助于糖尿病心肌病诊断。

   三、病理表现

     左心室收缩功能保持的心力衰竭在微观结构上， 可以观察到心肌细胞肥大，但是心肌肌节结构正常，心肌细胞间可见中等量的胶原沉积；在左心室射血分数减低的心脏扩大的心肌病理上，心脏肌节成分破坏，胶原大量沉积，胶原不止沉积于心肌细胞之间，也沉积于被破坏的心脏细胞内。这两种情况下，都可以见到心脏的微血管周围有AGEs存在。

   四、可能机制

   高血糖导致的心肌病的发生有多种机制，包括神 经内分泌改变、代谢综合征导致的胰岛素抵抗、脂毒 性，影响心肌细胞、细胞器、离子通道、细胞外间质的成分、微血管等。其中高血糖、脂毒性和胰岛素抵抗与左 心室收缩功能正常的糖尿病心肌病关系更为密切，而自身免疫现象可能与左心室收缩功能减低／左心室扩 大的心力衰竭相关，糖基化产物的沉积及微血管病变 与二者均有关系。

   1．肾素一血管紧张素系统( RAS)的激活：糖尿病可激活RAS，导致血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增多，使心肌细胞外间质成分合成增多、凋亡，血管炎症反应增强，终导致心肌纤维化。血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI)可以改善心肌钙超载、内质网应激及心肌纤维化程度。

  2．胰岛素抵抗／高胰岛素血症：胰岛素抵抗主要见于2型糖尿病患者。2型糖尿病患者多有肥胖，该类患者循环中促炎症因子增加，这些细胞因子会导致内皮细胞产生氧化应激反应，降低心肌细胞一氧化氮 (NO)的生物利用率；胰岛素抵抗损害心肌细胞对于葡萄糖的利用，导致磷酸肌酸／三磷酸腺苷比值下降，多个文献报道这与舒张功能障碍、2型糖尿病有 关。胰岛素抵抗主要见于2型糖尿病伴发的HF-PEF，可能涉及的通路是PI3 K/Akt，该通路与心肌肥厚 有关[33]。