精益求精，徐瑞华教授探讨如何提高消化道肿瘤免疫治疗疗效

由中国抗癌协会、中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会、上海市抗癌协会、上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会、上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会、上海市抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会联合主办，复旦大学附属肿瘤医院承办的第四届上海国际肿瘤内科学论坛（4th SIMOS）于2021年11月12日至13日在上海隆重召开。会议针对肿瘤靶向治疗、免疫治疗、化学治疗、联合治疗、药物不良反应处理等为基础进行了全方位、多角度精彩的专题报告。在本次会议上，中山大学附属肿瘤医院院长徐瑞华教授探讨了如何提高消化道肿瘤免疫治疗疗效，医脉通将重点内容整理如下。

一、如何提高胃癌免疫治疗疗效

胃癌是常见的消化道肿瘤之一。我国不仅是胃癌高发国家，且由于筛查不足，多数发现就是晚期，生存率较低。目前胃癌治疗以常规化疗为主，靶向治疗虽然取得了一些进展，但对胃癌患者来说，总生存期（OS）的改善仍不尽如人意。免疫治疗的问世，为胃癌治疗带来了转机。随着CheckMate-649等多项免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌研究数据的公布，特别是纳武利尤单抗在国内获批晚期胃癌一线全人群适应症，免疫治疗已成为晚期胃癌一线治疗的主流方案。

1. PD-1抗体（特瑞普利单抗）在多个瘤种的Ib/II期临床研究（NCT02915432）

在胃癌患者中，队列1入组患者在至少一线系统化疗后出现进展；队列2入组患者必须对系统化疗不敏感，或在治疗后至少6个月出现肿瘤复发/转移。在队列1中，患者接受特瑞普利单抗(每次3mg/kg，每2周一次)单药治疗；在队列2中，患者接受特瑞普利单抗(每次360mg，每3周的第1天)联合XELOX方案(奥沙利铂130mg/m²，每日一次+卡培他滨1000mg/m²，每天两次，每3周一次)治疗。研究结果提示，在胃癌患者中，特瑞普利单抗单药组（n=58）对比特瑞普利单抗联合一线组（n=18）的客观缓解率（ORR）分别为12.1%和66.7%。此外，该研究也表明肿瘤突变负荷（TMB）可鉴定PD-1抗体有效患者，且PD- L1和TMB状态结合可以有效地区分出具有ORR、无进展生存期（PFS）和OS获益的人群。

徐瑞华教授也表示，ctDNA的动态变化可以预测免疫治疗疗效。在治疗后ctDNA下降>25%的患者在免疫治疗中可获得更好的疗效和预后；在治疗后ctDNA完全清零的患者，免疫治疗预后更好。

2. KEYNOTE-062研究和CheckMate-649研究

KEYNOTE-062研究结果提示，在中位29.4个月的随访中，帕博利珠单抗的疗效并不逊于化疗，但化疗联合帕博利珠单抗对比单纯化疗并未显著延长胃癌患者的生存期。而后，在CheckMate-649研究中，其结果提示，对于PD-L1 CPS≥5的患者，纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗OS延长（14.4个月 vs 11.1个月），PFS也显著改善（7.7个月 vs 6.05个月）。纳武利尤单抗联合化疗组在12月时存活的比例显著高于单纯化疗组（57% vs 46%）。同时，对于PD-L1 CPS≥1患者，纳武利尤单抗联合化疗也相比于单纯化疗OS具有显著改善，PFS获益。

3. PD-1抗体联合化疗在转移性胃癌中的国际III期临床研究

本研究是一项全球性随机双盲的Ⅲ期研究，旨在比较替雷利珠单抗+氟尿嘧啶和铂类与安慰剂+氟尿嘧啶和铂类一线治疗局部晚期或转移性胃/胃食管交界处腺癌患者的疗效和安全性。研究按1∶1随机分配接受替雷利珠单抗(200mg，Q3W)或安慰剂(Q3W)联合化疗治疗，以个体为基础的基本化疗方案包括奥沙利铂(130mg/m²，Q3W)联合卡培他滨(1000mg/m²，持续2周)或顺铂(80mg/m²，Q3W)联合5-氟尿嘧啶(800mg/m²/d，D1-5，Q3W)。

徐瑞华教授为这项全球注册适应症的关键性研究的国际首席科学家和总研究者负责人。该研究目前已入组50%的中国患者和50%的美国、欧洲、日韩患者，主要研究终点为意向治疗分析（ITT）人群和PD- L1阳性人群的OS，初步研究结果暂未公布。

二、如何提高食管癌免疫治疗疗效

食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。随着国产PD-1的上市以及免疫治疗在各个癌种中抗肿瘤疗效的不断突破，近几年来食管癌的治疗也开启了免疫治疗的新时代。免疫治疗进入食管癌领域后带来了翻天覆地的变化，逐渐从后线向一线，新辅助和术后辅助治疗推进。

1. PD-1抗体（特瑞普利单抗）在多个瘤种的Ib/II期临床研究（NCT02915432）

在食道癌患者中，48%（24/50）的食道鳞癌患者具有11q13区段扩增且PFS明显较差，其中仅有1例免疫治疗有效；并未观察到TMB、PD- L1明显差异性表达。

2. ESCORT-1st研究

ESCORT-1st研究是一项评估卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂（TP）用于晚期食管癌一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究，由徐瑞华教授牵头并全部由我国的60多家机构中心完成，纳入596例受试者均为食管鳞癌，以1:1随机分配至卡瑞利珠单抗+TP组和安慰剂+TP组。研究结果表明，与化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位OS（15.3月vs 12.0月），降低30%的死亡风险，同时也显著延长患者的中位PFS（6.9月vs 5.6月），降低44%的疾病进展风险。卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的ORR（72.1% vs 62.1%）、持续缓解时间（DoR，7.0个月 vs 4.6个月）更长。

三、如何提高结直肠癌免疫治疗疗效

结直肠癌是较为常见的消化道肿瘤，发病率逐年上升。近年来，结直肠癌的免疫治疗获得突破性进展，目前晚期结直肠癌的5年生存率有了很大提升，治疗优势日渐显现，但仍需要进一步探索研究。

REGOTORI研究

REGOTORI研究是在中国患者中开展的PD-1单抗联合瑞戈非尼治疗难治性微卫星稳定（MSS）或低度不稳定型转移性结直肠癌的临床研究，该研究入组了前期标准治疗失败或不耐受的转移性结直肠癌患者（3线及3线以上）。该研究结果提示ORR为15.2%，疾病控制率为36.4%。中位PFS和中位OS分别为2.1个月和15.5个月。肝转移患者的ORR低于无肝转移患者（分别为8.7%和30.0%）。所有仅有肺转移的患者（3/3）均有反应，而仅有肝转移的患者（0/4）无反应。94.9%和38.5%的患者分别出现I级和III级治疗相关不良事件。此外，对基线粪便样本的肠道微生物组分析显示，无应答者的梭杆菌相对丰度和阳性检出率显著高于应答者。高丰度梭杆菌患者的PFS较低丰度患者短（PFS中位数分别为2.0和5.2个月；p=0.002）。

四、寻找标志物，提高胃肠肿瘤的免疫治疗疗效

1. POLE/POLD1突变

相对于野生型，POLE/POLD1突变患者在免疫治疗中可获得更好的预后；在MSS亚族中，携带POLE/POLD1突变的肿瘤患者也具有更好的生存获益。

2. TET1突变

大数据分析发现TET1突变可作为预测免疫治疗疗效的分子标志物。

小结：

• 免疫治疗对部分反复治疗失败的上消化道肿瘤有效，联合治疗可以提高疗效。

• 确定了TMB作为胃癌疗效预测的临床价值，TMB高的患者，有效率提高了3倍，部分患者的生存期大幅延长。

• 发现11q13扩增的食道癌患者，免疫治疗疗效极差。

• 发现POLE/POLD1突变患者，免疫治疗后的生存期明显延长。

• 通过前瞻性关键研究，确立免疫联合化疗的标准方案地位，改变临床实践。