抑制雄激素受体(AR)功能是雄激素剥夺治疗(ADT)的4种主要作用机制之一,也是晚期
首创ARV-110蛋白降解剂治疗mCRPC:46% AR相关突变患者PSA下降率≥50%
背景:
ARV-110是一款首创的口服蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)蛋白降解剂,可选择性靶向AR。由于持续治疗后肿瘤对AR依赖性降低,mCRPC患者的治疗选择有限。既往I期研究数据表明,在既往多线方案经治的mCRPC患者中ARV-110显示一定的抗肿瘤活性,并在具有特定分子谱(例如AR T878和H875突变)的患者中活性增强,因此II期扩展研究(ARDENT)进一步探索了ARV-110在具有不同生物标志物患者中的疗效。此次会议上报告了正在进行的I/II期研究结果。
方法:
在I期研究中,既往接受过≥2种(
结果:
截至2021年12月20日,共纳入195例患者(I期71例;II期124例)。在I期研究中,ARV-110的剂量范围为35-700mg QD或210-420mg BID;基于安全性、药代动力学和疗效结果,确定了420mg QD作为RP2D。28例AR T878A/S和/或H875Y突变的患者中,PSA下降率≥50%(PSA50)和≥30%(PSA30)的患者分别有46%和57%(图1)。
图1
在7例AR T878A/S和/或H875Y突变的患者中,6例肿瘤缩小(其中2例观察到部分缓解),3例仍在治疗中。在接受RP2D治疗的138例患者中,未发生≥4级治疗相关不良事件(TRAE)。RP2D经治患者中常见的TRAE是恶心(48%;3级:1%)、疲劳(36%;3级:1%)、
结论:
作为一种新型AR蛋白降解剂,ARV-110在NHA经治、既往多线方案经治的mCRPC患者中表现出抗肿瘤活性,在AR T878和/或H875突变的患者中具有佳的PSA50缓解率,这可能代表了ARV-110敏感人群。ARV-110在mCRPC患者中的作用仍需进一步探索。
CYPIDES研究:ODM-208在mCRPC患者中进行人体试验,显示出良好的疗效
背景:
ODM-208是一种新型、口服、非甾体、选择性CYP11A1抑制剂,是类固醇生物合成的限速酶。ODM-208能抑制激活AR信号通路的所有类固醇激素及其前体的产生。本次会议上报告了其应用于人体的I期CYPIDES研究结果。
方法:
ODM-208的I期剂量探索试验采用“3+3”设计,纳入既往接受过≥1线AR信号通路抑制剂和≥1线紫杉烷类为基础的化疗的进展性mCRPC患者。ODM-208与糖皮质激素(GC)、盐皮质激素替代疗法以及ADT联合应用,ODM-208给药剂量不超过150mg/d I期研究终点包括剂量限制性毒性(DLT)、不良事件、药代动力学、药效学、PSA和缓解率(RECIST),以及探索性遗传分析。
结果:
44例患者(中位年龄70岁)接受了ODM-208。剂量探索已完成,剂量范围为10-150mg/d。24例(55%)患者既往接受过阿比特龙和恩扎卢胺治疗,所有患者都接受过≥1种紫杉烷类化疗。大多数患者可以耐受,主要不良事件为肾上腺功能不全(AI)。总体而言,14/44(31.8%)例患者发生3级AI事件,需要短期大剂量GC治疗。ODM-208血浆暴露与剂量成正比。几乎所有患者在开始使用ODM-208 4周后检测不到血清
图2
结论:
对于既往阿比特龙/恩扎卢胺和紫杉烷类经治的mCRPC男性患者,ODM-208在阻断类固醇激素的产生方面疗效显著。在特异性AR突变的患者中观察到了良好的抗肿瘤活性。CYPIDES研究的II期剂量扩增阶段正在进行中。