研究前沿 | FGFR变异可用于预测非肌层浸润性膀胱癌患者预后

膀胱尿路上皮癌是世界第十大肿瘤，2020年新诊断573278例，死亡212536例，占全球新发肿瘤的3%。约75%的患者诊断为NMIBC。约30%临床分期为pT1G3的患者死于疾病，约70%的患者会经历疾病复发。膀胱卡介苗（BCG）灌注治疗36个月是高危pT1期NMIBC的标准治疗方案，可以降低疾病进展风险。

NMIBC发病的突变特征及分子信号通路是复杂且具有异质性的，导致不同患者对治疗的应答不同，疾病进展难以预测，因此需要具有临床意义的预测疾病进展和治疗反应的生物标志物。

目前，FGFRa在高风险NMIBC和BCG灌注治疗患者中的预测价值知之甚少。本研究旨在评估真实世界研究中，FGFRa对有或无BCG治疗的NMIBC患者的预后及预测价值，进一步评估FGFR表达、分子亚型和PD-1/PD-L1与预后的相关性。

研究方法  

研究纳入了1992年至2015年间，组织病理学证实为pT1期、接受经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）的NMIBC患者。所有患者均接受了膀胱再次切除或早期切除。入组304例患者，其中26例因NMIBC接受早期膀胱切除术，15例数据不完整的患者被排除，263例患者的数据被纳入分析。关键疗效评估指标为无复发生存期（RFS）、无进展生存期（PFS）和疾病特异性生存期（DSS）。

研究结果  

患者数据

研究共纳入263例患者，其中212例（81%）男性，中位年龄75岁；251例（95%）初始诊断为pT1期NMIBC（表1）。依据WHO 2004/2016分级标准，肿瘤患者共252例（96%）。72例（27%）患者合并原位癌（CIS）。263例患者中的42例（16%）接受丝裂霉素C（MMC）灌注治疗，110例（42%）接受BCG灌注治疗。随访中（中位随访时间63个月，IQR 36-96个月），85例患者复发（≤pT1），40例患者进展为肌层浸润性膀胱癌；263例患者中的33例死于疾病进展或复发。

预后相关的临床及病理学参数

单因素log-rank检验结果揭示，合并CIS、多灶性肿瘤、大型肿瘤与较差的RFS有关。辅助灌注治疗可以改善PFS。多因素Cox回归分析结果揭示，多灶性肿瘤（HR为1.57，95%CI 1.00-2.44，p=0.05）和大型肿瘤（HR为1.58，95%CI 1.00-2.48，p=0.05）可作为复发或死亡的预测因子。单因素log-rank检验结果揭示，多灶性肿瘤及无辅助灌注治疗与肿瘤特异性死亡相关，因此被纳入多因素Cox回归分析。Kaplan-Meier分析结果揭示，与BCG组相比，未接受辅助灌注治疗的患者DSS更差。多因素Cox回归分析结果揭示，多灶性肿瘤（p=0.005，n=263或p=0.005，n=221）和无灌注治疗（p=0.001，n=263或p=0.002，n=221）是肿瘤特异性死亡的预测因子。

FGFRa的频率

入组患者中共114例（43%）患者携带FGFRa，其中103例（39%）为FGFR3突变，15例（5.7%）为FGFR3融合（4例均有）；149例（57%）患者FGFRa阴性。FGFRa中常见的是S249C（n=48，42%），随后是R248C（n=18，16%）、Y373C（n=18，16%）和G370C（n=12，11%）。检测到的FGFR3融合为FGFR3：TACC3v1；未检测到FGFR2融合。

FGFRa与临床参数的相关性

相关性分析结果揭示，采用WHO 1973分级（p＜0.001）或WHO 2016分级（p=0.003）进行分级，FGFRa与低级别肿瘤相关。FGFRa与合并CIS间也有关联（p=0.001，表2）。FGFR突变（FGFRm）状态与低级别肿瘤（WHO 1973，p＜0.001；WHO 2016 p=0.001）和合并CIS（p＜0.001）间也存在类似的关联。FGFRm多见于单灶性肿瘤（p=0.03）患者；FGFR融合多见于吸烟（p=0.04）和多灶性肿瘤（p=0.02）患者。

FGFRa与FGFR mRNA表达、FGFR扩增、免疫检查点表达和膀胱癌亚型间的相关性

FGFR3突变、FGFR3扩增和FGFR3融合的患者FGFR3 mRNA水平高于没有FGFR3a的患者（p＜0.0001，p＜0.0001，p=0.01

Spearman相关系数揭示，FGFR3突变与PD-L1和PD-1 mRNA表达负相关（ρ：-0.18，p=0.003；ρ：-0.2，p=0.005）。FGFR3突变与基底角蛋白（KRT5）mRNA表达正相关（ρ：0.3，p＜0.001），与管腔角蛋白（KRT20）mRNA表达负相关（ρ：-0.1，p=0.03）。联合FGFRm和FGFR融合后，与KRT5的正相关和KRT20的负相关更强（ρ：0.3，p＜0.001；ρ：-0.2，p=0.004），说明FGFRa与pT1分期的基底型NMIBC有关。

FGFRa与患者预后的相关性

单因素分析未发现FGFRa与总队列中BCG治疗的患者或无灌注治疗的患者的RFS、PFS和DSS有关

总结  

高危NMIBC患者中，通常存在FGFRa。本研究证实了FGFR靶向治疗可以作为这部分患者的新选择。