重症肝病中低白蛋白血症治疗

重症肝病指不同病因导致肝功能严重受损，肝脏合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍，不能满足人体的生理需求，未经肝移植治疗的患者病死率超过50%[1, 2]。门静脉高压、低白蛋白血症、免疫防御能力低下和低钠血症为重症肝病系列并发症发生的重要病理生理基础，规范治疗及纠正低白蛋白血症对改善预后具有重要作用。

在《国际医院药学》杂志2021年《人血白蛋白：聚焦肝脏疾病》专刊上，河北医科大学第三医院中西医结合肝病科、河北省肝纤维化机制研究重点实验室南月敏教授发表《重症肝病中低白蛋白血症治疗》一文，重点介绍了人血白蛋白的作用机制，以及人血白蛋白在治疗腹水、自发性细菌性腹膜炎（SBP）、肝肾综合征（HRS）、低钠血症、肝衰竭、非SBP感染中的意义。肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

一、白蛋白的合成及作用

白蛋白（albumin，ALB）由肝细胞合成，在正常人体中含量为3.5~5.0 g/dL，白蛋白半衰期约为15~20天，但在危重患者仅为9天[3]。人血白蛋白（human albumin，HA）是ALB的药物制剂[4]。

HA的作用有：（1）调节血管内容量；（2）维持胶体渗透压；（3）运送非水溶性化合物；（4）与活性氧、金属和胆红素结合清除自由基、抗氧化；（5）对代谢产物再处理，使细胞内谷胱甘肽增加、NF-κB活化减少、内毒素失活。这些特点支持其减轻炎症反应和免疫调节功能，以及作为内皮稳定剂的潜在作用。

肝硬化患者低白蛋白血症的原因有：（1）肝脏合成白蛋白的功能减退；（2）蛋白类食物的摄入不足和消化吸收障碍；（3）慢性炎症致血管壁通透性增加、白蛋白渗出；（4）醛固酮、抗利尿激素灭活减少，导致肾脏水钠潴留，引起血液、细胞外液稀释[5]。一般血清白蛋白＜35g/L即被认为是低白蛋白血症，当低于25g/L则被认为具有临床意义[6]。肝硬化低白蛋白血症是引起腹水、感染、低钠血症、肝肾综合征（HRS）、肝功能损害进一步加重，甚至器官功能障碍等的重要因素，严重影响患者的远期生存率。

HA用于治疗重症肝病的主要目标为恢复血容量及治疗肝硬化并发症，在治疗腹水过程中可预防腹腔穿刺术后循环功能障碍（post-paracentesis circulatory dysfunction，PPCD），预防自发性细菌性腹膜炎后肾衰竭，可作为肝肾综合征治疗中的周围血管收缩药物改善肾脏微循环[7]。HA为血液制品，曾有过敏反应者禁用。在应用HA过程中需注意可能发生的不良反应，如发热、皮肤潮红、荨麻疹及恶心，并在一定程度上增加血容量，因此，严重贫血、心力衰竭及高血压患者慎用[8]。

二、HA在重症肝病患者中的临床应用

1. HA治疗腹水

2017年中国《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》中明确提出，人血白蛋白（20-40g/d）可改善肝硬化腹水患者的预后，特别是顽固型腹水及SBP。大量放腹水（4000-5000ml/次/d）联合人血白蛋白（4g/1000ml腹水）是治疗顽固型腹水的有效方法[9]。《2018年欧洲肝病学会失代偿期肝硬化患者的管理临床实践指南》指出，大量放腹水（large volume paracentesis，LVP）>5L的患者，应输注白蛋白（8g/L）进行血浆扩容。LVP<5L的患者，亦应接受白蛋白治疗。对于难治性腹水，重复性的LVP+白蛋白（8g/L）作为一线治疗方案[10]。腹腔穿刺抽放大量腹水而未扩容是诱发PPCD的主要原因。扩容是预防PPCD佳疗法，腹腔穿刺术后输注HA可以改善循环功能，改善患者预后[5,11]。

2018年8月，一项发表于Lancet的长期应用人血白蛋白治疗肝硬化腹水治疗改善患者18个月生存率的研究备受关注[12]。这项研究提示我们，对于肝硬化合并腹水的患者在标准治疗基础上及早应用白蛋白，并维持血清白蛋白（Serum albumin,SA）3.8g/dl以上。该疗法通过改善血浆渗透压及循环血量，在消除腹水基础上，可减少腹水复发及顽固性腹水的发生，从而预防SBP等严重感染，减少大量放腹水诱发的循环功能障碍、急性肾损伤，降低肝病相关死亡及全因死亡率，改善预后。

2. HA治疗SBP

中华医学会肝病学分会、EASL及AISF-SIMTI抗菌药物联合白蛋白治疗SBP，可有效降低SBP患者肾损伤发生率，降低病死率；EASL及AISF-SIMTIHA使用剂量更高，起始剂量为1.5g/kg/d，第3日1g/kg/d[5,7,9]。埃及一项临床对照试验显示，肝硬化合并SBP患者使用HA联合抗生素治疗可减少肾衰竭发生率、在院期间病死率和3个月病死率[13]。

3. HA治疗HRS

《中国肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》，1型或2型HRS可应用特利加压素（1mg/4-6h）联合人血白蛋白（20-40g大剂量2mg/4h，如有治疗应答反应则持续应用7-14d[9]。2018年EASL临床实践指南指出，血管活性药物及白蛋白建议用于所有符合＞1A期AKI-HRS患者，且应尽快使用，建议特利加压素联用白蛋白作为AKI-HRS患者一线治疗，且对II型HRS治疗同样有效[10]。

4. HA治疗低钠血症

《中国人血白蛋白用于肝硬化治疗的快速建议指南》及AISF-SIMTI提出，基于病理生理学机理，HA可用于治疗对常规疗法无应答的低钠血症，尤其是有低钠血症相关临床表现和等待肝移植患者[5,14]。一项随机对照临床研究显示，顽固性腹水伴严重低钠血症患者，在限制液体、限钠基础上联合40g/d人血白蛋白输注，可有效改善血钠水平，并增加自由水清除及降低血管加压素[15]。

5. HA治疗肝衰竭

人血白蛋白可用于肝脏功能衰竭患者人工肝支持系统。2019年APASL会议指出，对于ACLF合并AKI患者，建议静脉输注白蛋白、N-乙酰半胱氨酸，积极处理循环衰竭和维持较高平均动脉压；对于ACLF合并HE患者可选择高剂量血浆分离净化或白蛋白透析[16]。2020年美国重症医学会提出，使用白蛋白对ALF或ACLF患者进行液体复苏，特别是当血清白蛋白<3mg/dl，建议采用与无肝衰竭危重患者相当的白蛋白用量（1.2~2.0g/kg/d）[17]。

三、非SBP感染白蛋白的应用建议

《中国肝硬化诊治指南》表明，脓毒症感染中毒性休克等严重感染患者，抗菌药物+白蛋白+血管活性药物三联治疗。AISF-AMITI指出，HA治疗肝硬化感染性休克安全有效[5]。西班牙的研究显示，白蛋白治疗可改善非SBP感染失代偿性肝硬化的炎症反应；长期高剂量白蛋白治疗可改善患者免疫功能，降低血清的全身炎症反应指标水平[18,19]。

四、HA对于肝硬化低白蛋白血症的治疗意义

近年来，关于人血白蛋白干预目标的观点逐步得到认可，即失代偿肝硬化患者通过输注人血白蛋白使血清白蛋白达到一定目标值，是长期治疗临床获益的基础。PRECIOSA先导研究证实，低白蛋白血症（血清白蛋白＜35g/L）的失代偿肝硬化患者接受高剂量白蛋白输注，可有效提升血清白蛋白水平，并改善血流动力学及缓解炎症反应[18]。ANSWER研究后续分析显示，非复杂性腹水的失代偿肝硬化患者输注白蛋白治疗1个月，血清白蛋白＜35g/L人群18个月生存率低于血清白蛋白≥35g/L人群（61.3% vs 82.4%，p=0.02）[20]。

五、总 结

低白蛋白血症是肝硬化、肝衰竭患者并发腹水、肝性脑病、AKI/HRS及严重感染的重要因素，国际、国内指南均对重症肝病白蛋白临床应用提出了科学、合理的建议，纠正低白蛋白血症是救治患者、改善预后的关键措施。