唐神结教授：耐药结核病的治疗及其进展｜CSID 2022

耐药结核病治疗新药速递

1.Pretomanid 

Pretomanid 是一种口服硝基咪唑类药物，具有体外和体内抗结核分枝杆菌（MTB）活性。它通过抑制分枝菌酸生物合成杀死活性MTB，阻断细胞壁的产生。

2.Delpazolid

Delpazolid是一种新型恶唑烷酮类药物，已在疗效和毒性的方面进行了非临床研究以及1期临床研究。Delpazolid对革兰氏阳性菌（包括结核分枝杆菌）具有体外活性。

结果表明应用delpazolid 800mg QD, 400mg BID, 800mg BID，和1,200mg QD 后菌落形成单位（log-CFU）平均每天下降值分别为0.044±0.016，0.053±0.017，0.043±0.016和0.019±0.017：而应用HRZE和利奈唑胺 （600mg BID） 后1og-CFU平均每天下降值分别为0.192±0.028和0.154±0.023（表2）。有三例出现严重不良事件（SAE），分别为delpazolid 400 mg BID组（由于结核病死亡）、HRZE组（由于胸腔积液需要住院）和利奈唑胺组（高钾血症），但没有一例SAE与研究药物有关。

总体来说，delpazolid早期杀菌活性较好且本研究中不良反应低于HRZE和利奈唑胺方案。

3.Sutezolid（PNU100480）

Sutezolid （PNU-100480）是利奈唑胺的一种含硫恶唑烷酮类药物，在体外和体内临床前疗效研究中被评估为有前景的结核病候选药物。与利奈唑胺一样，sutezolid通过阻断微生物RNA的表达从而阻断蛋白质合成来抑制结核杆菌生长，并且它似乎对耐多药结核病和广泛耐药结核病有效。

4.Telacebac（Q203）

Telacebac（Q203）为咪唑并吡啶类杀菌药，其作用机制是抑制结核分枝杆菌ATP合成。

在其人体随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增IA期试验中56名正常健康者参加了研究，42名受试者服用10 mg, 30 mg , 50 mg, 100 mg , 200 mg, 400mg和800mg的telacebec （Q203）；14名受试者服用安慰剂。结果显示：受试者服用telacebec （10 ~800 mg）均可耐受，没有出现SAE。服药（10 ~ 800mg）后2.0~3.5h达Cmax，且AUC值与其剂量成正比。

耐药结核病的治疗方案

1.WHO及我国指南方案

注：左氧氟沙星（Lfx）,莫西沙星（Mfx）,贝达喹啉（Bdq）,利奈唑胺（Lzd）,氯法齐明（Cfz）,异烟肼（H），利福平（R），乙胺丁醇（E）,吡嗪酰胺（Z）,德拉马尼（Dlm）,乙硫异烟胺（Eto），丙硫异烟胺（Pto）,阿米卡星（Am）,环丝氨酸（Cs），卷曲霉素（Cm）。

耐多药和利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）全程口服短程方案

（1）9个月含贝达喹啉全程口服方案（WHO）：

方案①4~6Bdg（6）-Lfx（Mfx）-Eto-Cfz-Z-Hhigh-dose-E/5Lfx（Mfx）-Cfz-Z-E

方案②4~6Bdq（6）-Lfx（Mfx）-Lzd-Cfz-Z-Hhigh-dose-E/5Lfx（Mfx）-Cfz-Z-E

（2）6个月新全程口服方案（《新英格兰医学杂志》研究）：

方案①6PaBL方案，即Pretomanid+Bdg+Lzd

方案②6PaBLM方案，即Pretomanid+Bdg+Lzd+Mfx

MDR/RR-TB长程方案

长程MDR/RR-TB治疗方案是指至少由4种有效抗结核药物组成的18~20个月治疗方案，可为个体化或标准化。强化期：6~8个月，巩固期：12个月，总疗程：18~20个月。

方案①（全程口服方案）（中华医学会指南）：

6Lfx（Mfx）-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/12Lfx（Mfx）-Lzd-Cfz-CS

方案②（含注射剂方案）（中华医学会指南）：

6 Lfx（Mfx） -Bdq（Lzd）- Cfz （Cs）-Am （Cm） -PtoZ （E） 

/12Lfx（Mfx）-Cfz（Cs）-PtoZ -（E）

异烟肼耐药结核病治疗方案

方案：6R-E-Z-Lfx（WHO指南）

2.治疗新方案

以下为近年来围绕贝达喹啉这一热点进行的治疗新方案研究。

（1）含贝达喹啉全程口服方案

（2）含贝达喹啉和利奈唑胺全程口服短程方案

（3）含贝达喹啉和德拉马尼全程口服方案

同时使用贝达喹啉和德拉马尼治疗MDR/RR-TB，引起了人们对潜在不良风险的担忧，但对于感染具有复杂耐药性特征或不能耐受其他疗法患者来说，这一组合是一个重要的替代方案。

近期，美国《临床传染病》杂志发表的相关研究表明，含贝达喹琳、德拉马尼全程口服短程方案治疗耐多药结核病获得了78.2%（358/458）的治疗成功率。常见不良反应为周围神经炎和电解质紊乱，QT间期延长的发生率仅为1.5%

（4）含贝达喹啉和德拉马尼以及利奈唑胺全程口服短程方案