单原子酶的肿瘤催化治疗方面取得新进展

近年来，基于肿瘤微环境（TME）响应产生活性氧（ROS）的纳米催化疗法受到广泛关注。然而，纳米材料模拟酶（简称纳米酶）有着多种表面构象和晶体结构，以及不均一的元素分布，因而衍生出复杂的催化机制，对提升其类酶活性和特异性带来重大挑战。如何合理设计和有效模拟生物酶的活性位点和空间构象，仍然是一个非常关键而极具挑战性的研究方向。

单原子纳米酶 是新近发展起来的一类纳米酶，具有可设计的几何结构和电子配位、独特的量子尺寸效应和大限度的原子利用效率，为桥连纳米酶和天然酶创造了重要机遇。受天然酶结构启发，人们通过模拟其金属-Nx活性单元，陆续开发出一些仿生单原子纳米酶。在单原子纳米酶用于肿瘤催化治疗方面取得重要进展。

钴（Co）是一种人体不可或缺的微量元素，广泛存在于维生素B12 （钴胺素） ，该中心Co离子与四吡咯咕啉环配位，具有参与制造骨髓红细胞、防止恶性贫血和保护大脑神经系统等功能。国家纳米科学中心陈春英研究员、杨蓉研究员和蔡双飞副研究员等人合作研发了一种通过Co单原子纳米酶启动级联酶促反应进行肿瘤催化治疗的新策略。这种纳米酶由氮掺杂的多孔碳负载Co单原子 （Co-SAs@NC） 组成，有着比表面积大、高度分散的原子位点和Co-N配位结构等优势。在级联催化反应中，它首先发挥类似过氧化氢酶 （CAT） 活性，将肿瘤细胞内源性H2O2分解产生O2，随后表现类氧化酶 （OD） 活性，将O2还原成超氧阴离子 （O2•−） 自由基，引发肿瘤细胞凋亡。进一步与化疗药物 （阿霉素） 联用，增强了抗肿瘤效果。

该材料通过配位-热解-腐蚀过程制备得到，并用球差电镜、同步辐射等表征技术证实了其单原子结构。Co-SAs@NC显示出高效的类CAT活性，其分解H 2 O 2 产生O 2 的表观活化能由Arrhenius方程测定为34.1 kJ/mol，低于氮掺杂的多孔碳负载的Co纳米颗粒 （43.1 kJ/mol） 、过氧化氢酶 （46.4 kJ/mol） 和H2O2热分解需要的能量 （210 kJ/mol） 。同时，其具有较宽的温度使用范围 （30-75℃） 和可回用能力。

通过米氏方程考察其稳态动力学，发现其催化常数 （kw） 高于很多已知的CAT模拟酶。更为独特的是，在级联催化反应中，Co-SAs@NC能有效激活类似CAT催化所生成的 O 2 而发生类似OD催化，导致产生 O 2 •−作为关键活性氧物种，同时可抑制类似过氧化物酶 （POD） 活性。DFT计算结果表明， O 2 比 H 2 O2在Co-N4位点有更低的吸附能 （-0.81 eV vs. -0.32 eV） ，这种优先的O2吸附及其活化造成O-O键长拉伸 （从1.20Å到1.29Å） ，使得材料对OD催化表现出出色的特异性。稳态动力学研究结果显示，其类OD活性高于很多单原子纳米酶和传统纳米酶。 细胞毒性实验、ROS荧光、流式细胞术等实验结果表明，Co-SAs@NC在pH=6.0的酸性环境下，由级联反应产生大量的O2•−自由基，联用阿霉素后，这种协同的纳米催化化疗对小鼠乳腺癌生长表现出了抑制效果 （92%） 。HE染色和小鼠生化指标测试结果显示，主要组织器官没有明显损伤， Co-SAs@NC表现出良好的生物相容性。实验结果表明基于Co单原子纳米酶的纳米催化化疗是一种很有前途的肿瘤治疗策略。