自噬通过细胞竞争消灭癌细胞

消除癌细胞的一种功能是“细胞竞争”，其中相邻的正常上皮细胞识别并接近癌症突变细胞并消除它们。然而，尚未阐明负责其调节的分子机制的全貌。

另一方面，自噬是一种降解和回收细胞中异常蛋白质和细胞器的质量控制机制，已知参与各种疾病的发展。也有人提出自噬在癌症的早期阶段具有抗肿瘤作用，但其机制仍不清楚。因此，研究团队决定对自噬在细胞竞争中的作用进行详细分析。

具体而言，将表达活化Ras突变体的突变细胞与正常上皮细胞以1:50的比例共培养，诱导细胞竞争，同时确认了包裹细胞内细胞器的双膜结构“自噬体”的数量与单一培养相比增加。此外，自噬体降解的抑制不会改变自噬体的数量，这表明自噬通量在被正常细胞包围的 Ras 突变细胞中停滞不前。

因此，当通过与自噬体融合研究负责细胞内消化的细胞器“溶酶体”的功能时，发现在细胞竞争下，Ras突变细胞中溶酶体的功能显着降低。

此外，溶酶体功能的人工恢复减弱了自噬体的积累，并显着降低了突变细胞的腔清除率。自噬体形成的抑制也降低了细胞竞争的效率，这表明自噬体需要形成但不一定降解，即它们的非降解功能正向调节细胞竞争。

为了研究导致溶酶体功能下降和自噬体积累的因素，我们检查了与突变细胞相邻的正常细胞的物理排斥压力的影响。以前的研究表明，正常细胞中的细丝蛋白在与突变细胞的界面处积聚，这是将突变细胞推向管腔的驱动力。表明来自正常细胞的物理刺激是突变细胞中自噬体降解的一个因素。

当自噬体形成缺陷的Ras突变细胞与正常细胞共培养时，细丝蛋白在正常细胞中的积累受到抑制，发现细胞竞争受正反馈机制控制，诱导细丝蛋白积累并且这种细丝蛋白积累促进了突变细胞中自噬体的异常降解。

此外，为了评估自噬在体内细胞竞争中的作用，使用能够在小鼠上皮细胞层中产生少量活化的Ras突变细胞的细胞竞争小鼠模型进行了实验。当仅在同一小鼠的Ras突变细胞中抑制自噬体形成时，Ras突变诱导3天后Ras突变细胞进入胰管腔的清除率显着降低。此外，在Ras突变诱导14天后，观察到胰腺水肿和胃脾粘连，也证实了细胞聚集。这些结果证实，当自噬受损时，细胞竞争效率降低，突变细胞积累，导致慢性胰腺炎样病变。

研究团队目前在全球范围内积极开发针对自噬的抗癌药物，但这项研究表明，自噬的作用因癌症进展阶段而异。根据已经阐明的情况，认为抗癌策略考虑到癌症进展的时间将在未来变得必要。