治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的ADC五大靶点以及代表药物

技术进步使ADC重新成为晚期实体肿瘤的一种可行的治疗策略。针对几种肿瘤靶点的ADC在治疗难治性NSCLC中显示出巨大潜力，包括HER2、HER3、TROP2、CEACAM5和MET。2022年8月11日，FDA加速批准了阿斯利康和第一三共联合开发的HER2 ADC 药物Enhertu（trastuzumab deruxtecan，T‑DXd)）用于治疗HER2突变的无法切除或转移性NSCLC患者，成为获FDA批准的治疗HER2突变NSCLC的药物，这证实了ADC药物对NSCLC具有巨大的潜力。本文就目前针对NSCLC的ADC五大潜在靶点以及代表药物做一个简要介绍。

HER2 HER2基因扩增、基因突变和蛋白过表达在NSCLC中均有发现。HER2在近20%的NSCLC中过度表达，在2-4%的NSCLC中发现HER2突变。HER2基因激活突变促进了HER2受体的内化，为在这种NSCLC亚型中探索ADC的治疗提供了机制上的可行性。

Ado‑Trastuzumab Emtansine (T‑DM1)

T-DM1是一种针对HER2的ADC，DAR为3.5，由HER2单抗trastuzumab通过不可切割的连接子连接到微管抑制剂Emtansine(DM1)组成。T-DM1已被FDA批准用于晚期HER2阳性乳腺癌治疗。早期试验也显示了其对HER2突变和扩增的NSCLC的疗效。在一项单中心II期试验的NSCLC队列中，49名HER2突变或扩增的NSCLC患者q3w接受T-DM1 3.6 mg/kg治疗结果显示，ORR为31%，mPFS为5个月。治疗耐受性良好，仅有一个3级(G3)治疗相关不良事件。根据这些数据，T-DM1被 NCCN 列为2A 类用于治疗HER2突变型 晚期 NSCLC患者。在HER2蛋白过表达的NSCLC患者中，T-DM1疗效不是很理想。在几项临床试验中，由于疗效有限，试验提前终止。

Trastuzumab Deruxtecan (T‑DXd)

T-DXd是将HER2单抗trastuzumab与拓扑异构酶抑制剂DXd通过可酶切的多肽接头偶联的ADC药物，DAR为8。在邻近细胞上具有的旁观者效应，为其用于HER2异质性表达的NSCLC肿瘤提供了机制上的可行性。 T-DXd在单臂I期剂量递增和剂量扩展试验中对HER2表达或HER2突变的难治性晚期实体瘤患者进行了评估。这项试验包括18名NSCLC患者。结果显示，10例患者部分缓解(ORR 55.6%)，mPFS为11.3个月，中位缓解时间(mDOR)为10.7个月。在HER2基因突变的NSCLC患者中，ORR为72.7%(8/11)，mPFS为11.3个月，mDOR为9.9个月。在这基础上，Destination-Long01 II期试验评估了T-DXd 6.4 mg/kg q3w在晚期、难治性HER2突变的NSCLC中的疗效。这项研究包括HER2过表达的患者(队列1，HER2 IHC 3+或2+)或HER2激活突变的患者(队列2)。T-DXd在HER2突变NSCLC(队列2)患者中的疗效令人印象深刻。在91名患者中，ORR为55%，mDOR、mPFS和OS分别为9.3、8.2和17.8个月。46%的患者出现≥G3 TRAE，其中以中性粒细胞减少(19%)、贫血(10%)、恶心(9%)和乏力(7%)为常见，另外24名患者(26%)发生了与药物相关的间质性肺病(ILD)：4名(17%)为G3，2名(8%)死亡(G5)。在HER2过表达的NSCLC患者(队列1)中也可以看到T-DXd的活性，但疗效有限。49例患者中，ORR仅为24.5%，mDOR为6.0个月，mPFS为5.4个月，mOS为11.3个月。毒性与队列2相似，55%的患者观察到≥G3 TRAE，其中中性粒细胞减少(20%)常见。与药物相关的ILD发生率为16.3%，其中3例死亡。 T-DXd获得FDA加速的获批上市，是基于DESTINY-Lung02 II期试验的卓越数据。在52名HER2+，不可切除和/或转移性NSCLC患者中， ORR 高达58%。 HER3 HER3是HER2异源二聚化和激活PI3K/AKT信号通路的重要分子。HER3在各种实体瘤中都有表达，包括83%的NSCLC。鉴于HER3在NSCLC中的高表达及其在介导EGFR酪氨酸激酶抑制物(TKI)耐药中的潜在作用，HER3成为了NSCLC中一个有吸引力的ADC靶点。

Patritumab Deruxtecan

Patritumab deruxtecan(HER3-DXd) 由HER3单抗Patritumab也是通过的可切割四肽连接物连接到DXd上，DAR为8 。 HER3-DXd在一项I期研究中进行了评估，这些患者包括在TKI和化疗进展后激活EGFR突变的晚期NSCLC患者(队列1)，以及在抗PD(L)1免疫检查点阻断后没有激活EGFR的患者(队列2)。在队列1中，81名患者入选，不考虑HER3的表达，并将HER3-DXd的剂量从3.2 mg/kg增加到6.4 mg/kg q3w。在这一人群中，47%的患者经历了≥G3 TRAE，其中以血小板减少(26%)、中性粒细胞减少(15%)和疲劳(10%)为普遍。4例(5%)患者因治疗而发生ILD，其中仅1例为G3；选择5.6 mg/kg作为扩张剂量(RDE)。在RDE治疗的57名患者的疗效明显。ORR为39%，mDOR为6.9个月，mPFS为8.2个月。抗肿瘤药效在具有一系列EGFR耐药机制的患者中均观察到，包括EGFR C797S突变、MET扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变。所有可评估的患者都有HER3的表达，有反应的患者的HER3表达得分中位数高于疾病进展的患者。基于这些发现，HER3-DXd于2021年12月被FDA授予突破性疗法认定。 TROP2 TROP2是一种糖蛋白跨膜钙信号转导蛋白，在包括肺癌在内的多种上皮性肿瘤中均有表达。在NSCLC中，TROP2在肺腺癌和肺鳞癌中的表达分别92%，其中TROP2蛋白的高表达分别为64%和75%。目前多个以trop-2为靶点的ADC正在进行临床试验。

Sacituzumab Govitecan

Sacituzumab govitecan(SG)是一种由人源化的抗TROP2单抗Sacituzumab通过酸可切割连接子连接到拓扑异构酶-I抑制剂SN-38上的ADC药物, DAR为7.6。 第一个探索SG安全性和有效性的临床试验是I/II期剂量递增和扩展IMMU-132-01 basket试验。这项研究包括495名患者，没有对TROP2的表达进行选择，在21天周期的第1天和第8天，治疗剂量从8到18 mg/kg不等。在该队列中，59.6%的患者出现≥G3 TRAE，其中以中性粒细胞减少症(42.4%)、贫血(10.3%)、腹泻(7.9%)、乏力(6.3%)和发热中性粒细胞减少症(5.2%)为常见。根据这些数据，选择10 mg/kg剂量进行剂量扩展。 在SCLC队列(n=62)中，患者在21天周期的第1天和第8天分别接受8、10、12或18 mg/kg SG治疗。ORR为17.7%，mPFS为3.7个月，mDOR为5.7个月，OS为7.1个月。在NSCLC队列中，54名患者在21天周期的第1天和第8天分别接受8、10或12 mg/kg的SG治疗。ORR为16.7%，mPFS为4.4个月，mDOR为6.0个月，OS为7.3个月。鳞癌和腺癌均有反应。92%的患者在IHC染色上有中等或高度的TROP2表达，这排除了将其作为预测生物标记物的实用性。基于这些数据，III期EVOKE-01试验正在评估SG 10 mg/kg与多西紫杉醇75 mg/m2在抗PD(L)-1免疫治疗和以铂为基础的化疗后用于晚期EGFR/ALK野生型NSCLC患者的疗效。

Datopotamab Deruxtecan (Dato‑DXd)

Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)是由与DXd偶联的TROP2单抗Datopotamab偶联组成的ADC，DAR为4。 Dato-DXd的I期TROPION-PanTumor01试验的138名患者的初步结果显示，安全性可接受，45%的患者出现≥G3 TEAE，其中呼吸困难(4%)、疲劳(3%)、口腔炎(3%)和贫血(3%)常见。在85名可评估疗效的患者中，ORR为27%；疗效与TROP2的表达无关。 在这项研究的NSCLC扩展队列中，180名晚期NSCLC患者每3周接受4、6或8 mg/kg的Dato-DXd治疗。ORR为24%，不同剂量的ORR相似。3个剂量的mPFS分别为4.3、8.2和5.4个月。接受8 mg/kg剂量治疗的患者中有35%出现与药物相关的≥G3 TEAE，而接受4 mg/kg和6 mg/kg剂量治疗的患者分别为14%和16%。在不同的剂量水平上，常见的≥G3 TEAE包括口腔炎、恶心、疲劳、粘膜炎症和贫血。与药物有关的ILD发生率为10.6%(19/180)，其中以8 mg/kg时多(12/19)，为G1/2(14/19)，但有3例患者死于药物相关性ILD。Dato-DXd也显示出在驱动突变NSCLC患者的治疗潜力。在TROPION-PanTumor01中具有驱动突变的34名患者中，观察到ORR为35%，mDOR为9.5个月。Dato-DXd正在TROPION-Lung01试验中进行评估晚期NSCLC患者的疗效。患者被随机分为6 mg/kg Dato-DXd或75 mg/m2多西紫杉醇治疗。在III期TROPION-Lung08试验中，Dato-DXd还在PD-L1高表达 (TPS≥50%)NSCLC的一线环境中接受评估，随机分为Dato-DXd加pembrolizumab或pembrolizumab单独治疗。 CEACAM5 癌胚抗原相关细胞黏附分子(CEACAMs)是一类细胞表面糖蛋白家族。CEACAM5在几种肿瘤类型中有选择性地表达，包括肺癌。

Tusamitamab Ravtansine

Tusamitamab ravtansine(TUSA)是一种CEACAM5抗体通过 可切割SPDB连接子与DM4偶联的ADC药物， DAR为3.8。 I期临床评估了TUSA在CEACAM5表达或可能表达CEACAM5的实体肿瘤患者的治疗研究，剂量为每两周从5到150 mg/m2不等。为两个NSCLC扩展队列选择的大耐受量为100 mg/m2：(1)64例晚期非鳞状NSCLC患者，IHC≥2+以及≥50%的细胞高表达CEACAM5；(2)28例非鳞状NSCLC患者，IHC≥2+以及 1-49%的细胞中等表达CEACAM5。ORR在“高表达”组中的数值更高，为20.3%，而在“中表达”组中为7.1%，高表达组的mDOR为5.6个月。92例患者≥G3 TEAE率为51.1%，其中可逆性角膜病变/角膜炎(10.9%)、呼吸困难(10.9%)和乏力(4.3%)为常见。基于优异的数据，CARMEN-LC03 III期试验招募了治疗难治的晚期非鳞状NSCLC患者，这些患者IHC≥2+以及≥50%的细胞高表达CEACAM5，随机接受TUSA 100 mg/m2每2周一次治疗或多西紫杉醇75 mg/m2每3周一次治疗。 MET 在NSCLC中，已观察到间充质向上皮转化(MET)基因的一系列变化，包括激活突变(METex 14)、基因扩增和蛋白过表达。

Telistuzumab Vedotin(Teliso-V)

Teliso-V是一种由cMET单抗ABT-700与MMAE通过可切割的vc连接子偶联而成的ADC药物，DAR为3.1。临床前证据显示，肿瘤细胞表面c-Met表达分子的阈值水平>100,000是诱导肿瘤细胞杀伤的必要条件；正常组织中c-Met表达水平较低。 Teliso-V的人体临床研究在过表达c-MET(IHC H-score≥150)的NSCLC患者中进行。治疗耐受性良好，的II期剂量为1.9 mg/kg q2w和2.7 mg/kg q3w。基于这些优异的数据，NSCLC的剂量扩展队列继续招募c-MET+( H-Score≥150)或含有MET扩增/外显子14跳跃突变的患者。在113名患者评估中，44%的患者发生≥G3 TEAE，其中肺炎(5.3%)和低钠血症(4.4%)为常见。G≥3贫血、呼吸困难、乏力、GGT升高、周围神经病变和肺炎各占2.7%。在疗效方面，非鳞状NSCLC患者的结果有效，其ORR为35.1%(13/37)，mDOR为6.9个月。在非鳞状NSCLC和c-Met高表达c-MET(3 + IHC  ≥ 50% 细胞)患者中，ORR值为53.8%(7/13)。基于这些优异的数据，Teliso-V于2022年被FDA批准用于c-MET高表达的晚期EGFR野生型NSCLC患者的突破性治疗。

在EGFR突变阳性和鳞状NSCLC队列中，疗效较为一般，ORR分别为13.3%(4/30)和14.3%(3/21)，研究提前终止。Teliso-V也在EGFR突变的NSCLC患者中和厄洛替尼一起进行评估。在一项Ib期单一研究中，29名治疗难治性EGFR突变的NSCLC和c-Met+(IHC H-Score≥150)、METex 14跳跃或MET扩增的患者接受TelisV 2.7 mg/kg q3w加厄洛替尼150 mg/每天的治疗。ORR为34.5%，反应主要在c-MET高表达的患者中。在16名cMET H-Score为≥225的患者中，观察到ORR为50%。III期试验正在评估Teliso-V在698名晚期、难治、EGFR野生型、c-MET过表达的NSCLC患者中的疗效。

小 结

技术进步使ADC作为一类有效的实体肿瘤抗癌药物获得重生，包括肺癌。虽然多种ADC药物有希望被批准用于NSCLC患者治疗，但依然存在许多挑战，如药物的佳排序、新的组合策略以及对ILD等独特毒性的管理。但不管如何，ADC药物的前途是光明的，未来更多ADC的突破将会进一步改善NSCLC的治疗局面，大大提高NSCLC患者的生存益处。