从凝血因子替代疗法到基因治疗，百亿美金血友病升维战开启

近日，专注于罕见病领域BioMarin公司的主打产品Roctavian，获欧盟委员会（EC）批准，有条件上市，用于治疗血友病A。该款基因疗法产品旨在一次性治疗血友病A型患者，不再需要长期接受预防性凝血因子注射，从而减轻患者的治疗负担，堪称医药领域的里程碑。

Roctavian是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，该疗法通过递送凝血因子VIII的功能性基因，使患者身体能够自行产生VIII因子，从而减少持续预防性治疗（静脉输注凝血因子VIII）的需求。值得一提的是，Roctavian是第一个获批的A型血友病基因疗法。

欧盟委员会的决定是基于Roctavian广泛的临床开发项目的整体数据，包括全球性III期临床试验GENEr8-1的结果。临床数据显示，与入组前一年的数据相比，单次输注Roctavian后，受试者的年出血率（ABR）降低，凝血因子VIII使用频率降低，凝血因子VIII活性增加。患者的因子VIII使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%（p<0.001）。总体来看，90%（121/134）的试验参与者没有需要治疗的出血事件，或者与接受凝血因子VIII预防性治疗相比出血事件减少。

血友病治疗历史

血友病是一组存在严重凝血功能障碍的遗传性出血性疾病，是由于先天性凝血因子缺乏所致。血友病主要有A、B两种类型，其中A型血友病是常见的模式，有80%左右的患者属于此类型。A型血友病患者缺乏一种叫做凝血因子VIII的凝血蛋白，B型则缺乏凝血因子Ⅸ。血友病A和血友病B的临床表现相似。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水平，又可将血友病分成轻型、中度和重度。

20世纪50-60年代，血友病的治疗非常匮乏，卧床、输注血浆或是全血是患者为数不多的选择。1960年之后，随着蛋白质纯化技术的成熟，血友病患者迎来了血浆凝血因子疗法。但是，好景不长，血液制品的污染导致艾滋病和丙肝在血友病患者中广泛传播。鉴于此，20世纪80年代，科学家研发了的血浆凝血因子和重组凝血因子，这也是20多年来血友病治疗的基石。

在我国，血友病于2018年5月，被正式收录到《第一批罕见病目录》之中，成为121种罕见病之一。据Frost & Sullivan的研究数据，2014年我国血友病患者13.7万，到2018年患者就增至14万。预计到2025年，我国血友病患者将增加到14.49万。A型血友病占所有血友病的80%到85%，人凝血Ⅷ因子（俗称八因子），是A型血友病患者的必备药物。

根据全球官方数据统计情况：我国A型血友病患者的治疗需求并未获得充分满足，首先我国A型血友病的治疗渗透率较低，其次，国民的人均凝血VIII因子消耗量低。再次现有凝血VIII因子使用量亦未能满足我国按需治疗的市场需求。

为了缓解国内重组八因子紧张的局面，2019年6月，国家药监局发布《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》，鼓励企业开发和上市重组八因子。一批国内企业借此加快了重组八因子的开发，如神州细胞、天坛生物、泰邦生物、正大天晴、江苏晟斯生物等。其中，神州细胞的重组八因子产品SCT800于2021年7月获批上市。正大天晴也提交了上市申请。

目前，各省份针对血友病等罕见疾病用药出台了相应的医保报销政策，并有部分省份将血友病纳入大病医保。伴随医保政策的完善以及高性价比国产重组凝血因子产品的上市，患者经济负担进一步减轻，国内接受治疗的血友病患者比例也将逐步升高。

新型治疗药物崭露头角

目前，供应充足的重组凝血因子市场份额逐步升高，但这类药物半衰期比较短，在急性出血或其他预防性治疗中，需要频繁静脉注射给药，给患者带来痛苦和不便，并且在临床应用中可能面临抑制物生成的风险。鉴于此，近十年来，人们将目光聚集到可替代凝血因子的其他治疗方案上，如双抗药物、RNAi疗法药物以及基因治疗药物。

2017年，罗氏研发的全球治疗A型血友病的非凝血因子类治疗药物——艾美赛珠单抗注射液获FDA批准上市。艾美赛珠单抗是一种人源化双特异性单克隆抗体，半衰期为4-5周，通过模拟FⅧ的辅因子功能，同时桥接FⅨa和FⅩ，使FⅨa在没有FⅧ的情况下激活FⅩ，恢复天然的凝血途径，减少血友病患者的出血次数。此外，由于艾美赛珠单抗无FⅧ类似结构，不会产生抗FⅧ抗体，在减少副作用的同时提高了预防治疗的安全性。艾美赛珠单抗是目前可每周一次进行皮下注射的预防性药物。

2021年5月7日，艾美赛珠单抗正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不存在FⅧ抑制物的重度A型血友病患者（先天性FⅧ缺乏，FⅧ<1%）成人及儿童患者的常规预防治疗，以防止出血或降低出血发作的频率。

除了艾美赛珠单抗外，赛诺菲（Sanofi）和Alnylam公司联合开发了血友病RNAi疗法fitusiran，这是一款靶向抗凝血酶的RNAi疗法，它通过与表达抗凝血酶的RNA相结合，降低抗凝血酶的产生，从而恢复凝血因子和抗凝血因子之间的平衡，达到降低血友病患者出血事件的作用。

这款创新疗法只需每个月皮下注射一次，与常规预防性凝血因子注射相比，为患者控制出血风险提供了很多便利。而且它可以治疗血友病A和B患者，不管他们体内是否表达抑制外源凝血因子的抑制物。目前，fitusiran正处于III期临床试验。

百亿美元血友病市场，基因疗法迎来新变局

近年来，基因疗法的快速发展也为血友病治疗提供了新的思路。除了上文提到的刚获批的药物Roctavian外，国际上还有很多公司正在积极布局血友病基因治疗产品，如诺和诺德与蓝鸟生物于2019年10月达成合作协议，双方合作重点利用蓝鸟生物的megaTAL技术开发A型血友病的基因疗法；再生元与Intellia Therapeutics扩大双方自2016年的合作，重点开发治疗A型血友病和B型血友病的潜在CRISPR/Cas9编辑基因治疗候选药物；赛诺菲与Oxford BioMedica（OXB）合作，利用后者的平台开发和生产用于治疗血友病的慢病毒载体，开发基于慢病毒的体内给药血友病基因疗法等。

根据Frost & Sullivan统计数据，血友病的全球市场（主要由治疗血友病A和血友病B构成）已经超过100亿美元，预计在2025年超过151亿美元。在这个兵家必争之地，如能拿下上市产品，或可占领血友病市场的一席之地。而BioMarin作为获批上市的血友病A基因疗法将占据先机，率先瓜分这个大蛋糕，成为市场的先行者。

基因疗法对血友病的治疗提供了“一劳永逸”的新思路，未来，随着产研能力进一步升级，基因疗法将向着成熟市场的产业结构靠拢，传统药物及新型抗体药物将直面基因疗法的冲击，百亿美金血友病治疗市场也将迎来新变局。