阿司匹林抗癌再立功！研究发现，可激活癌症保护基因

阿司匹林（Aspirin），也被称为乙酰水杨酸，自上市以来，至今已有超过百年的临床应用，成为医药史上三大经典药物之一。至今仍是世界上应用广泛的缓解疼痛、发热和抗炎药。此外，阿司匹林还可以用于预防心脏病、中风、甚至某些类型的癌症，被誉为「百年神药」。

结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见新发癌症，全球每年新增超190万，也是癌症死亡的第二大原因，全球每年死亡90万，结直肠癌也是中国发病率和死亡率高的癌症之一。早期研究显示，阿司匹林已被证明是预防结直肠癌有希望的候选药物之一。然而，尚不清楚其潜在的分子机制。

该研究显示，阿司匹林可以抑制结直肠癌的信号通路，诱导产生两种肿瘤抑制性microRNA分子，miR-34a和miR-34b/c，激活AMPK抑制c-MYC，直接诱导miR-34基因表达，从而抑制结直肠癌细胞迁移、侵袭和转移。

此外，这一作用机制不依赖p53信号通路，未来，阿司匹林可用于治疗p53缺失的肿瘤中激活miR-34a和miR-34b/c。

近年来，大量的研究表明，阿司匹林与降低结直肠癌风险相关。在10项病例对照研究中，共纳入8000多例结直肠癌病例，分析表明，摄入阿司匹林与CRC发病率降低29%相关。此外，对超过14000名CRC患者进行的四项随机对照试验的荟萃分析发现，每天服用75-300mg剂量的阿司匹林治疗5年或更长时间，可将CRC的长期风险降低24%。

除了预防之外，还有研究显示，阿司匹林还可以降低结直肠癌诊断后的死亡率，一项超23万人的荟萃分析显示，结直肠癌诊断后使用阿司匹林与总生存率改善相关。

在这项研究中，研究人员发现，阿司匹林的主要代谢产物水杨酸盐，通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）以p53非依赖性的方式诱导miR-34a和miR-34b/c的表达，阿司匹林结合并激活AMPK酶，进而改变核因子红细胞2相关因子2（NRF2），使其迁移到细胞核并激活miR-34基因的表达。

水杨酸盐抑制CRC细胞的活力和增殖，不依赖于p53

在此过程中，阿司匹林还会抑制癌基因产物c-MYC，否则c-MYC会抑制NRF2，c-MYC是已知的NRF2介导的转录激活的抑制因子。

此外，研究还发现，水杨酸盐对c-MYC的抑制是NRF2介导的miR-34a表达激活所必需的，因为miR-34a/b/c的失活很大程度上消除了水杨酸盐介导的CRC细胞活力、迁移、侵袭和转移的抑制作用。

研究人员表示，水杨酸盐一方面激活NRF2，另一方面抑制c-MYC的表达。结果表明，这两种机制都有助于水杨酸盐介导的miR-34a/b/c诱导。

研究人员强调，阿司匹林对miR-34基因的激活独立于p53信号通路，这很重要，因为编码p53的基因是结直肠癌中常失活的肿瘤抑制基因。在大多数其他癌症中，p53在大多数情况下也会因突变或病毒而失活。

这表明，未来，阿司匹林及其衍生物可用于治疗p53缺失的肿瘤中激活miR-34a和miR-34b/c，用于治疗此类病例。

总之，这些研究发现了阿司匹林可以抑制结肠癌的信号通路，阿司匹林激活AMPK，抑制c-MYC，促进miR-34基因表达，从而抑制结直肠癌细胞迁移、侵袭和转移。