肖婧教授：如何评估老年人肾功能？

肾脏衰老 vs. 肾脏病

肾脏衰老会引起各种结构性改变，包括显微解剖学改变，如肾硬化、肾小球硬化、肾单位数量减少和肾单位肥大等；以及肉眼可见的解剖学改变，如肾脏体积改变、肾脏囊性变和表面粗糙度增加等。

研究表明，肾硬化是由动脉硬化和小动脉透明变性所致的肾单位缺血性损伤引起，其严重程度随着年龄增长而增加，年龄相关的肾小球硬化多发生于浅表皮质。此外，肾硬化也可由足细胞减少引起肾小球毛细血管袢塌陷，并通过非缺血性通路所致。一项解剖学研究发现，老年人群肾脏体积损失较少，主要归因于髓质体积增加或可减轻由于皮质体积减少而导致的总肾实质体积损失。此外，肾脏表面粗糙度随着年龄的增长而增加，老年人群其他肾实质改变（包括钙化、局灶性皮质瘢痕、纤维肌发育不良和无狭窄的肾动脉硬化）也更为普遍。

老年肾功能改变特点

衰老过程的肾脏结构改变可导致肾功能逐步降低。一项纵向研究显示，随着年龄增加，肾小球滤过率（GFR）的平均年下降率为每十年7.5 mL/min。在单肾单位GFR（snGFR）研究中，肾单位随着年龄增加而减少，snGFR却未出现代偿性增加，表明GFR对应的代谢需求随肾脏衰老而不断下降。这种代谢率随年龄增加而降低与衰老肾脏GFR下降相关。

考虑到基线GFR不能完整描述肾脏的整体功能和动态变化，临床常需要量化肾功能储备（renal functional reserve，RFR ）状况。研究显示，老年人群常出现RFR下降，以代偿硬化性肾小球数量增加来相对维持eGFR。这一因衰老而发生的RFR减少具有以下临床意义：

1. 如果发生新的特定肾病，如糖尿病肾病或血管炎，病情可能更严重 ；

2. 更易发生急性肾损伤 ；

3. 经肾脏排泄药物的毒性蓄积 ；

4. 选择活体肾脏供者时需要采用与年龄相适应的标准 。

此外，老年人群也存在肾脏保钠能力和迅速排泄过量钠的能力受损、大尿液浓缩能力和大尿液稀释能力降低，以及发生低肾素性醛固酮减少症导致高钾血症的风险升高等其他功能性改变。

老年人肾功能评估面临的挑战

1.如何界定疾病：生理性衰老vs肾脏病

老年人群多以eGFR下降被诊断为慢性肾脏病（CKD），目前对所有年龄段使用相同eGFR阈值的CKD标准可能会导致对老年人群中CKD负担的高估与过度诊断，以及对许多老年人进行不必要的干预，增加其心理负担与用药负担。从衰老个体的病理性GFR下降中挑出年龄相关的GFR下降可能很困难，但证明肾损伤的其他生物标志物，如异常蛋白尿或异常成像的存在，可能非常有帮助（正常衰老时不会出现异常蛋白尿）。

一项观察性研究纳入4562名65岁以上患者，研究发现62%的CKD 3b期患者和69%的CKD4期患者以<1 mL/min/1.73 ㎡的年速率进展。这可能反映出eGFR<45 mL/min/1.73㎡的老年患者相对较少有蛋白尿。研究表明，无论基线eGFR如何，严重程度增加的蛋白尿与肾功能下降速度加快相关，CKD患者应考虑联合效应。

2.如何准确评估肾功能：GFR vs. RFR

RFR随着年龄增长而下降，其作为肾功能储备的生物标志物或是评估肾功能损伤敏感和早期的有效方法，具有广阔的临床应用前景。研究显示，2型糖尿病患者的RFR在早期即受损害，表明RFR降低或是糖尿病肾病的一个早期诊断指标。但目前RFR监测存在多个难点，包括蛋白质负荷试验的精确机制尚不清楚，蛋白质负荷试验的方法尚不统一，以及GFR并非是评价肾功能的指标。因此RFR的量化需要开发出更简单、实用、更精细和标准化的技术方法，并在不同队列和人群阶段进行多项前瞻性研究。

3.如何估算GFR：寻找老年使用的eGFR估算公式

现有eGFR估算公式众多，总体来说，柏林倡议研究（BIS）方程似乎提供了更准确的老年人GFR评估方法，并改善了CKD个体识别；全年龄谱（FAS）肌酐方程虽基于健康人群，但相比CKD- EPI肌酐方程，FAS在GFR>60 mL/min/1.73 ㎡的老年人中具有更好的准确性和精密度；而KDIGO的胱抑素C辅助CKD诊断应用还需进一步的准确性改进。多项研究显示，老年人群应用任一eGFR估算公式与实测GFR不匹配，表明在老年人群中使用基于肌酐的eGFR公式存在缺陷，其与个体老年受试者CKD诊断的相关性还需进一步研究。

4.评估目标：真实GFR vs. 疾病风险

CKD中，不良事件的预后（全因死亡率、终末期肾病[ESKD]、血清肌酐水平加倍、心血管疾病[CVD，如缺血性心脏病、充血性心力衰竭和中风]）值得关注。由于老年CKD（eGFR<45 mL/min/1.73㎡）患者的死亡风险是ESKD风险的六倍以上，因此，预测老年人群死亡风险尤为重要。一项队列研究显示，相比血清肌酐，胱抑素C预测心血管和死亡风险更加准确，并具有更好的预后价值。

总结

综上所述，年龄相关eGFR下降的基础原因是全球性肾小球硬化引起的肾单位丢失。而肾小球硬化超出年龄对应的水平是发生进展性CKD的重要预测因素，年龄相关全球性肾小球硬化似乎并不会引起进展性CKD。因此，不能仅根据eGFR下降（45-59 mL/min/1.73 ㎡）诊断血清肌酐稳定且正常的老年人群存在CKD。白蛋白尿或是鉴别正常衰老所致eGFR下降与其他原因所致CKD的有效标志物。现有评估模型仍存在缺陷，未来有望开发多个因素的联合评估模型以评估老年人肾功能。