2022 AWE | 周清教授解读、吴一龙教授点评GEMSTONE-301研究

临床研究开发背景

III期患者是肺癌治疗的难题，需多学科团队管理

中国约30%-40%非小细胞肺癌（NSCLC）患者初诊时为III期，这部分患者是肺癌治疗的“关键窗口期”，放化疗是主要治疗方式。III期患者病情复杂且异质性高，能否“可切除”具有高度主观性（依赖外科医生和机构的决定），佳策略仍有争议。周清教授指出，III期患者生存曲线在尾部逐渐平稳，表明这部分患者通过积极的治疗手段有的机会，约10%~20%患者可能会转为早期，甚至有患者可能有机会再接受手术治疗。但是，有部分患者甚至没有机会接受放疗，治疗方案与晚期患者类似。因此，III期患者是肺癌治疗的难题，需要基于多学科团队讨论的综合治疗。

放化疗是主要模式，但疗效亟待提高

同步放化疗（cCRT）和序贯放化疗（sCRT）是这部分患者主要的治疗手段，前者较后者有OS获益，但5年OS率也仅为15.1%，sCRT的5年OS率为10.6%。周清教授指出，III期患者即使能积极接受治疗，生存率也不理想，有非常大的提升空间。

为进一步提高cCRT疗效，研究者进行了一系列的探索，包括化疗诱导治疗、化疗巩固治疗、增加放疗剂量、改变放疗方案等既往研究对放化疗模式及优化放化疗方案的探索，但均以失败告终。另外，在真实世界研究显示，相比于sCRT，cCRT的毒性明显增加，使用率也仅为27%~55%。

因此，对于III期不可切除NSCLC，提高接受cCRT和sCRT患者的预后，是目前未满足的临床需求。

周清教授指出，2017年，PACIFIC研究如同“海啸”般席卷全球，开启了III期不可切除肺癌的新模式，证实了cCRT序贯免疫巩固治疗可带来明显生存获益。但是，仍有以下问题值得进一步探索：不同基线特征患者是否获益（PACIFIC研究纳入IIIA期、非鳞癌和PS为0的患者较多）、中国患者是否能获益（PACIFIC研究亚裔患者较少，研究结果是否可外推至中国患者尚不明确）、可重复性（仅PACIFIC研究证实了cCRT后免疫巩固治疗的获益）、sCRT序贯免疫巩固治疗获益情况未知。

临床研究研发思路及结果

舒格利单抗是一种全人源、全长的IgG4型靶向PD-L1单抗，不同于其他PD-L1单抗，舒格利单抗保留了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），具有双重抗肿瘤机制：可同时诱导T细胞和巨噬细胞杀伤肿瘤细胞。第一，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，增强T细胞的抗肿瘤效应。第二，通过抗体Fc段结合巨噬细胞表面FcγR，激活ADCP作用。

GEMSTONE-301研究为中国患者量身定制

GEMSTONE-301旨在探索舒格利单抗用于放化疗后无进展III期患者巩固治疗的疗效。同时探索了接受cCRT或sCRT患者后接受免疫巩固治疗的疗效，纳入III期不可切除中国患者，排除驱动基因阳性患者。周清教授指出，该研究适当放宽了肝功肾功轻微损伤患者的入组标准，也将1级放射性肺炎患者纳入研究，更贴近临床真实情况。

新结果

基线特征显示，GEMSTONE-301研究入组人群更加“难治”，IIIB/IIIC期较多、鳞癌较多。

在这基础上，该研究仍取得了较好的结果，达到主要终点。截至2022年3月1日，舒格利组和安慰组的中位随访时间分别为27.1个月和23.5个月，由 BICR 评估的中位PFS 分别为 10.5 个月和 6.2个月（HR=0.65）。舒格利单抗可降低总人群疾病进展风险35%。sCRT亚组的中位PFS分别为8.1个月 vs 4.1 个月（HR=0.57），cCRT亚组的中位PFS分别为15.7 vs 8.3 个月（HR=0.71）。周清教授指出，同步放化疗组的研究结果与PACIFIC研究类似，总人群的结果受到“序贯放化疗”组人群的影响较大。

舒格利单抗和安慰剂组的缓解持续时间分别为24.1个月和6.9个月。毫无疑问，能从免疫治疗中获益的患者，疗效会非常持久。

周清教授指出，截至目前，不成熟的数据是OS结果，预计将在明年公布进一步OS分析结果。安全性方面，两组的不良事件发生率类似，可见，免疫治疗会产生相关的不良事件，例如甲状腺功能改变等。对于临床医生较关注的肺炎，两组发生率类似。

基于此，舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗，已被纳入指南及专家共识，包括非小细胞肺癌诊疗指南（CSCO）2022版（III级）、免疫检查点抑制剂临床应用指南（CSCO）2022版（IA类证据）、III期非小细胞肺癌诊治专家共识2022版（证据程度：中；强度：中）。

大咖点评——吴一龙教授：五年内重要的临床研究之一

GEMSTONE-301研究是一项探索同步或序贯放化疗后，取得疾病稳定（SD）或部分缓解（PR）III期NSCLC患者使用免疫巩固治疗疗效的临床试验。吴一龙教授认为，GEMSTONE-301研究是近五年在III期不可切除NSCLC领域重要的临床研究之一，原因在于：该研究兼顾了比例偏高（40%-50%）、既往被PACIFIC研究忽略的患者人群。美国、英国和中国的数据均显示，有40%-60%的患者无法接受同步放化疗，因此，这部分患者不应被忽略，这是GEMSTONE-301研究的意义所在，也是为何称之为五年来重要临床研究之一。

对于GEMSTONE-301研究，我们应关注两点：第一，对于同步放化疗这组患者，是否与PACIFIC结果相对一致。经过足够长时间的随访，今年WCLC上公布的结果显示，同步放化疗组患者的中位PFS达到15.7个月，这与PACIFIC研究数据非常接近。因此，GEMSTONE-301的数据进一步确认了PACIFIC的研究结果。这提示同步放化疗后接受免疫巩固治疗的优越性。

第二，接受序贯放化疗患者是否也能获益于免疫治疗。GEMSTONE-301清楚地提示，序贯放化疗后巩固免疫治疗的获益程度甚至超过同步放化疗，HR值为0.57，降低疾病复发风险近50%，这是第二点巨大的贡献。经GEMSTONE-301的证实，临床实践中，对于不可切除的患者，不论是同步还是序贯放化疗之后，舒格利单抗均可作为巩固治疗，这得到了中国CDE的批准，也被写入各类指南，也是全球提示我们：序贯放化疗之后可使用舒格利单抗作为常规治疗的研究。

但是需要强调的是：第一，不能因为序贯放化疗的HR优于同步放化疗，就给予所有患者序贯放化疗，这是一个误区。总体上，同步放化疗的患者活得更长，不管是试验组还是安慰剂组，生存均优于序贯放化疗。因此，对于III期不可切除患者，应同步放化疗，但不能接受同步放化疗患者，可采用序贯放化疗。

第二，GEMSTONE-301入选的患者偏晚期，IIIA期患者只占25.4%，而PACIFIC中，IIIA期患者占60%左右。纳入偏晚期患者之后，GEMSTONE-301也证明了这种模式的可靠性。

第三，安全性方面，序贯放化疗的安全性优于同步放化疗，基于此，临床实践中，对于身体状态较好、比较年轻患者，应尽量采用同步放化疗序贯舒格利单抗或度伐利尤单抗治疗，但对于身体状态较差，或年龄较大，或其他原因需要接受序贯放化疗患者，我们目前只能选择舒格利单抗作为维持治疗。