老年急性淋巴细胞白血病的治疗进展

Ph⁺ ALL老年患者的治疗进展

从一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼问世起，能够抑制组成型激活ABL激酶的TKI改变了Ph⁺ ALL患者的治疗格局。GRAAPH-2005重大临床试验表明，与伊马替尼联合hyper-CVAD化疗方案（强化化疗）相比，伊马替尼联合低强度化疗能诱导Ph⁺ ALL患者快速、完全的血液学缓解且治疗相关死亡率更低。二代和三代TKI，如达沙替尼和ponatinib，能更有效地诱导深度分子缓解。即使是CR后虚弱的患者，持续TKI单药治疗也是足够且佳的；一部分患者单药TKI治疗，其缓解期也能持续数月甚至数年；即使患者复发后，仍可能对新一代TKI产生反应。对于能接受低强度化疗的ALL老年患者，欧洲成人急性淋巴细胞白血病工作组（EWALL）研究发现，达沙替尼（EWALL-PH01试验）或尼洛替尼（EWALL-PH02试验）联合低强度化疗能改善≥55岁ALL患者的总生存期；尤其是在EWALL-PH02验中，很大一部分患者能序贯接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

目前正在进行的临床试验着重探索诱导更深、更持久的缓解以及毒性更小的治疗方案。GIMEMAD-ALBA II期临床试验探索了达沙替尼联合类固醇诱导序贯达沙替尼联合贝林妥欧单抗巩固治疗的疗效；尽管随访时间较短，但该试验早期数据结果是很好的。ponatinib联合贝林妥欧单抗用于诱导和巩固阶段、ponatinib联合维奈克拉以及达沙替尼联合asciminib双重TKI等治疗方案，也均在探索中。由于TKI各种新药和新治疗方案的探索，曾作为预后不良标志的Ph⁺现已成为ALL老年患者有利的预后标志物。与儿童和年轻成人患者相比，ALL老年患者更易出现Ph⁺，约占50%，所以上述研究方案的探索和进步，ALL老年患者从中受益。

Ph^- ALL老年患者的治疗进展

相较于Ph⁺ ALL，Ph^- ALL老年患者取得的治疗进展相对较晚。贝林妥欧单抗（一种靶向CD19和CD3的双特异性T细胞衔接器[BiTE] ）和奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin，InO，一种靶向CD22抗体-药物偶联物）均已获批用于治疗复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（R/R B-ALL），使针对Ph^- ALL老年患者更有效、耐受性更好化疗方案的出现成为可能。目前，多项临床试验正在探索InO和贝林妥欧单抗在前线治疗中的应用，即引入一种或多种新药与减低剂量（或不使用）传统化疗方案相结合。

InO和贝林妥欧单抗的方案探索

InO联合低强度hyper-CVAD方案（mini-hyper-CVD）已被广泛熟知。MD安德森癌症中心（MDACC）的研究人员开展了一项大型单臂II期临床试验，探索了上述方案对≥60岁且初治Ph^- B-ALL患者的疗效。首份研究结果（n=45）表明，可测量残留病灶（MRD）阴性完全缓解（CR）率可达90%以上，未发生早期治疗相关死亡，3年OS率有望达56%。药物的耐受问题在该试验早期阶段仍存在，包括肝毒性、血液学毒性和缓解期死亡，尤其是在≥70岁易发生中性粒细胞减少症的严重感染患者中，随后进行了方案调整，包括InO的剂量减少和分割，以及在巩固治疗阶段明显减少传统化疗剂量，甚至添加贝林妥欧单抗作为更好的耐受替代方案。

目前正在进行的基于InO诱导治疗方案的探索试验包括欧洲的EWALL-INO研究、德国的GMALLINITIAL-1研究和美国的Alliance 041703研究，EWALL-INO研究使用了InO联合低剂量化疗，而GMALLINITIAL-1研究和Alliance 041703研究都从InO单药开始，这就三个研究中，InO单药或联合治疗后采用了常规化疗（EWALL-INO，GMALL INITIAL-1）或贝林妥欧单抗（Alliance 041703）作为巩固治疗。基于InO诱导治疗的研究报告了持续较高的MRD阴性CR率和令人鼓舞的OS率，但目前随访时间很短，需要延长随访才能更好地了解晚期毒性和长期疗效。相比之下，贝林妥欧单抗似乎对MRD更有效。

其他新型治疗方案的探索

另一种“明星”药物BCL-2抑制剂——维奈克拉，在淋巴系统疾病（包括ALL）的临床前研究中验证了其疗效。目前维奈克拉联合mini-hyper-CVD方案的探索正处于I/II期临床试验中。在研究的第1阶段，在≥60岁初治ALL患者中，前11例患者中有10例实现了MRD阴性缓解，9例成功过渡至allo-HSCT；研究第2阶段正在进行。值得注意的是，无论免疫表型是B细胞、T细胞甚至混合表型，患者都可以选择基于维奈克拉的治疗方案。此外，B-ALL患者初治时选择维奈克拉方案，后续还能考虑InO治疗方案。

需要强调的是，在Ph^- ALL中基于新药治疗方案的探索仍处于研究阶段，其毒性和疗效持久性还有待进一步研究数据验证。在即将进行的一项前瞻性随机II期临床试验——美国Alliance 042001研究（NCT03150693）中，研究者将≥50岁初治CD22⁺ B-ALL患者随机分配至InO联合mini-hyper-CVD方案或剂量调整的hyper-CVAD方案中，从而明确新药疗法是否优于传统化疗。后续研究同样会比较不同的新疗法，以更好地了解有希望的候选治疗方法的相对疗效和毒性，我们要重点关注短期和长期终点。

ALL老年患者治疗管理的其他问题

那么对于ALL老年患者，allo-HSCT和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）如何合理应用呢？Marlise R. Luskin表示，低强度allo-HSCT方案的适用范围已经扩大至60-70岁左右的患者，但哪类人群有可能从allo-HSCT中获益尚未确定。截至2021年底，已有针对ALL成年患者的CAR-T产品，但包括细胞因子释放综合征和神经毒性在内的毒性事件等问题，使许多老年患者无法选择CAR-T疗法。正在进行的临床试验专注于改善CAR-T的治疗程序、疗效和耐受性，有望使其成为更多老年患者的治疗选择。

总结

TKI以及包括奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗和维奈克拉在内的新型靶向药物，正在改变ALL老年患者的治疗格局。在2022年的今天，除了极度虚弱的患者，所有ALL患者都应该考虑接受治疗或参加临床试验，新的治疗方法使老年患者在没有的治疗相关死亡风险的情况下获得缓解，而且缓解越来越深入和持久，甚至有些患者。尽管如此，ALL仍是一种复杂的疾病，对于老年患者更需要临床从业者综合全面的考量，平衡治疗方案的获益和风险。