中国耐药结核病患者治疗结局的相关因素：一项基于竞争风险模型的回顾性研究

研究背景

耐药结核病（drug-resistant tuberculosis，DR-TB）是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）产生耐药性的结果，威胁着公众健康。中国承受着相对较高的耐药结核病负担，占全球耐药结核病患者的14%。结核病和耐药结核病的主要治疗策略为直接观察治疗和短程化疗（DOTS）策略。由于耐药结核病的治疗时间比非耐药结核病患者长，且与不良反应和高额费用相关，导致治疗依从性较差，因此，耐药患者的预后比非耐药患者差，失访（loss to follow-up，LTFU）发生率也更高。以往发现耐药结核病的治疗结局与一些因素之间存在联系，如HIV感染、影像学提示的病灶范围、社会支持和综合护理模式。探索耐药结核病的影响因素的研究大多数使用了logistic回归模型和Cox比例风险模型，其中前者由于未考虑存活时间产生较大的偏差，而后者无法处理在多预后研究中常见的竞争风险。本研究假设肺结核的多种治疗结局之间，即治疗失败、死亡和失访不再相互独立，存在竞争风险。因此，本研究旨在利用一种竞争风险模型——部分分布风险模型(sub-distribution hazard model)，以中国一线城市的耐药结核病患者队列为基础，直接识别与不同治疗结局相关的因素，为今后结核病控制策略的完善和进一步研究方向提供针对性的建议。

研究方法

1.研究设计和人群

对中国广东省广州市胸科医院的数据进行回顾性研究。纳入2016年1月1日至2020年12月31日广州市所有耐药结核病（定义为对至少一种抗结核药物耐药）患者。排除了未接受治疗或由于登记错误，诊断日期晚于结束治疗日期的患者。

2. 诊断、治疗和管理

结核病疑似患者将接受细菌学检查（痰涂片或培养），并根据结核病诊断标准（WS 288-2017）进行诊断。培养阳性的患者需要接受药物敏感性试验（DST）。细菌确诊的TB耐药患者将在广州市胸科医院住院至少2周之后，接受门诊治疗。对所有患者进行单独抗结核治疗的整个过程中，每例患者都被分配到指定的医院进行管理。患者被家庭成员或社区督导员管理，并每个月往返医院一次，进行药物补充以及依从性和过程的评估。工作人员还要对患者开展健康教育。

3. 数据源和变量

患者信息包括年龄、性别、职业、户籍和流动性（市内流动、市间流动、省间流动）等社会人口特征，以及治疗结局、既往结核病治疗史、治疗持续时间、合并症、影像数据和DST结果等临床特征。将耐药模式分为单/多药耐药、耐多药(MDR)和广泛耐药(XDR)。

4.治疗结局

治疗结局分为治疗失败、治疗完成、失访、死亡和正在接受治疗，定义与WHO指南一致。本研究中的因变量，即治疗结局，被分为两组：（1）治疗成功: 患者或完成治疗；（2）不利结局：患者死亡、治疗失败或LTFU（以先发生者为准）。不良治疗结局又分为两组：（2a）失访，即患者在治疗过程中“丢失”；以及（2b）不良治疗结局，即患者死亡或者治疗失败。

5.数据分析

累积发病函数(CIF)用于估计各种事件(即不良治疗结局或失访)的累积发病率。Fine和Gray模型用于确定与治疗结局相关的影响因素。删失定义为治疗成功(即和治疗完成)和正在治疗(即在2020年12月31日之前没有发生治疗结局)。研究基于竞争风险框架重点关注了两种不同的事件，一是不良的治疗结局(死亡或治疗失败，以先发生者为准)，二是发生LTFU。由于存在竞争风险，研究使用了基于CIF的Fine和Gray分布模型。对于所有完整病例，分别对两种事件进行单因素分析，将P<0.10的因素和年龄纳入多因素分析中，同时将高血压、糖尿病和耐药模式作为混杂因素纳入的多因素分析中，以P<0.05为差异有统计学意义。使用完整数据给出相应的多因素模型分析结果；同时，采用多重填补的方法完成缺失值填补（产生机制为随机缺失），基于500个填补数据集并汇总其结果，实施敏感性分析。

研究结果

1.治疗结局

从2016年1月1日至2020年12月31日，共有809例耐药结核病患者纳入研究。其中281例患者正在接受治疗，其余528例患者治疗结局明确，治疗成功、治疗失败、死亡和失访的数量和比例分别为314例（59.5%）、14例（2.7%）、32例（6.0%）和168例（31.8%）。

2.患者的人口统计特征

在809例患者中，584例为男性(72.2%)。农民占死亡患者组的21.9%（7/32），高于其他组。失访患者中广州户籍人口所占比例较低，省间流动人口较高，分别占26.2%（44/168）和9.5%（16/168）。在所有治疗结局中，吸烟和饮酒的患者占比是相似的。所有患者确诊时年龄的中位数为44岁(IQR：31～57)，死亡患者组年龄的中位数为62岁(IQR：56～71.5)。

3.患者的临床特征

在治疗失败组和死亡组中，上肺空洞患者的比例为64.3%（9/14）和71.9%（23/31），其中罹患糖尿病的比例略高于其他治疗结局组，分别占28.6%（4/14）和31.3%（10/32）。在所有患者中，MDR比例高，占72.2%（584/809）。

4.生存分析

所有患者在6个月、12个月和24个月时，不良治疗结局的累积发生率分别为2.3%、4.7%和8.3%(图2)，失访的累积发生率分别为5.9%、12.2%和25.4%(图3)。停止治疗的患者的中位随访时间为302天（IQR:146.8～484），74.7%（115/154）的失访患者在强化期（定义为开始治疗后6个月）后退出。

5.与不良治疗结局和LTFU相关的因素

首先基于722例完整病例对两个事件进行多变量分析。当关注事件1(不良治疗结局)时，年龄较大，上肺部存在空洞是危险因素（HR=1.04，95%CI：1.02～1.05；HR=1.90，95%CI:1.00～3.61）。在事件2(失访)的分析中，非广州户籍（HR=2.81，95%CI：1.78～4.42）和省间流动（HR=2.73，95%CI：1.44～5.15）是危险因素。

研究结论

这项研究显示了中国广东省广州市耐药结核病患者的次佳的治疗成功率和高失访率。此外，年龄和空洞是与治疗失败和死亡相关的危险因素，而失访与户籍和流动性等地理因素直接相关。应设计具体的政策和措施来降低不良治疗结局和失访的高比例。