神经元轴突内线粒体的减少可能引发神经退行性疾病

研究人员在理解阿尔茨海默病等神经退行性疾病中蛋白质积聚的机制方面取得了重大发现。

通过研究果蝇，研究团队发现神经元轴突内线粒体的减少直接导致这种有害的蛋白质积聚。

来自东京都立大学（Tokyo Metropolitan University，TMU）的研究人员已经确定了神经元中蛋白质异常积聚的机制，蛋白质异常积聚是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的一个特征。他们利用果蝇进行的研究发现，轴突中线粒体的减少可以直接导致蛋白质的积聚。同时，他们还发现了大量被称为真核起始因子2β（eIF2β）的蛋白质。将这些蛋白质水平恢复到正常水平后，蛋白质循环便恢复了正常。这些发现为神经退行性疾病的新疗法提供了希望。我们体内的每个细胞都是一个繁忙的工厂，蛋白质在其中不断产生和分解。无论是生产还是回收阶段出现任何变化或失误，都可能导致严重的疾病。例如，阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病都伴随着神经元中蛋白质的异常积聚。然而，导致这种积聚的诱因一直未知。

由东京都立大学的副教授 Kanae Ando 领导的研究团队，通过研究果蝇这一常用的模型生物，试图确定异常蛋白质积聚的原因。果蝇在生理机制上与人类有许多关键相似之处。他们专注于轴突中线粒体的存在，轴突是神经元伸出的长触手状附属物，它们形成必要的连接，使我们大脑内的信号得以传递。已知轴突中线粒体的水平会随着年龄增长和神经退行性疾病的进展而下降。

现在，该团队发现轴突中线粒体的减少与蛋白质的积聚有直接关系。他们利用基因改造技术抑制了 milton 蛋白的产生，Milton 蛋白是线粒体沿轴突运输的关键蛋白。

结果发现，这导致了果蝇神经元中蛋白质异常积聚，这是由于细胞内蛋白质回收过程——自噬被破坏。通过蛋白质组学分析，他们发现 eIF2β——负责蛋白质生产（或翻译）起始的 eIF2 蛋白复合物关键亚基——的表达量上调。同时，他们还发现 eIF2α 亚基发生了化学修饰。这两个问题都阻碍了 eIF2 的正常功能.

随着轴突线粒体的丢失，eIF2 亚基会发生变化，进而阻碍翻译和自噬过程，并导致细胞内蛋白质积聚

重要的是，通过人为地抑制 eIF2β 的水平，该团队发现他们可以恢复失去的自噬，并恢复因轴突线粒体丢失而受损的一些神经元功能。这不仅表明轴突中线粒体的减少会导致异常蛋白质积聚，而且这种积聚是通过 eIF2β 上调实现的。

随着人口老龄化和神经退行性疾病发病率的不断上升，该团队的研究结果为开发治疗这些严重疾病的新疗法提供了重要的一步。