揭示蛙皮素家族受体识别痒觉多肽的结构基础

在人类漫长的进化过程中，痒觉是抓挠反射的一部分，有助于避开潜在的外来伤害；然而，持续痒觉或者瘙痒，会由于反复抓挠导致皮肤感染、精神焦虑或者睡眠障碍。

瘙痒作为一种皮肤病，在临床上主要使用某些抗组胺药、免疫调节剂药物和针对神经系统的药物进行治疗。但考虑到抗组胺药具有中枢抑制作用，一般长期从事驾驶、高空作业等危险工作的患者禁止使用该类药物。而如果长期使用激素类免疫调节剂药物，身体会产生诸多不良反应，如皮肤干燥、萎缩、炎症、体重增加。而慢性瘙痒导致不受控制的抓挠，可能会引起严重感染。

因此，研发有效地治疗瘙痒的新型药物尤为重要。而瘙痒背后的生物学机制目前仍不清楚，这极大地阻碍瘙痒相关药物的研发。

从痒觉感知到信号传递、中枢处理和抓挠反馈，是一个复杂的多步骤、多因素调控的生理过程，其第一步就是致痒物的感知和识别，由多种膜蛋白参与，其中GPCR成员MRGPRX2和MRGPRX4就介导了多种痒觉信号的产生。然而，致痒物被感知后，产生的痒觉信号又是如何传入大脑中枢的？

前期研究发现，外界刺激引起的组胺型和非组胺型皮肤瘙痒信号经由背根神经节传导，神经节末端的胞体分别释放NMB和GRP多肽配体，分别激活了对应的神经调节肽受体NMBR和胃泌素释放肽受体GRPR，而NMBR和GRPR被激活后，信号在脊髓灰质背角处被处理，继续向大脑传递，导致大脑产生痒觉，使人或动物不自觉地抓挠以摆脱瘙痒。

NMBR和GRPR都处于瘙痒传播的核心，在瘙痒生物学中发挥着关键作用，因此，它们越来越受到关注，被认为是是抗瘙痒干预治疗的潜在有力的靶点。为了理解NMBR和GRPR介导痒觉信号传导至中枢神经系统的分子机制，研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，解析了NMMB和GRPR分别和对应的内源性配体NMB和GRP以及下游G蛋白复合物的冷冻电镜结构，分辨率分别为3.15埃和3.30埃。

在NMBR和GRPR的结构中，研究人员发现两个痒觉多肽配体NMB和GRP均呈现哑铃状形状的表面特征，且以多肽的C端朝向蛙皮素受体的口袋内部的方式结合在受体的正性结合口袋。痒觉多肽配体NMB和GRP的两端哑铃状尾部介导大部分受体相互作用，其中多肽C端保守的HF(L)M基序对于受体的激活特别重要；而NMBR和GRPR的三个保守氨基酸P3.29、Q3.32和P45.52对于配体的识别非常关键。

已有报导显示，NMBR和GRPR分别受两种不同内源性配体NMB和GRP的激活差异在600倍以上。虽然两个受体结构中的配体结合方法相似，且结构间的差异也较小，结合文献报导和功能实验验证，研究人员分析了蛙皮素受体NMBR和GRPR分别识别其内源性配体的相互作用细节，阐述了NMBR和GRPR的结构的细微差异引起的激活差异的具体机制，包括NMBR和GRPR的ECL2上的构象不同和配体结构口袋底部疏水环境差异。和大部分多肽受体相似，蛙皮素受体NMBR和GRPR的激活也受到其内源性多肽配体C末端酰胺化水平的影响，研究人员通过功能实验检测，NMB和GRP的C末端酰胺化形式对其各自受体的激活能力是未酰胺化多肽的100倍以上，通过对比酰胺化NMB和未酰胺化GRP分别结合其受体结构中配体C端残基的相互作用特征，研究人员发现酰胺化基团可以形成额外的极性相互作用。

总之，这些针对NMBR和GRPR的结构与功能研究详细阐述了两个痒觉多肽配体NMB和GRP的识别特征和选择性结构基础，有助于展开基于NMBR和GRPR结构的抗瘙痒等疾病的药物研发。