蛋白质泛素连接酶与去泛素化酶在机体稳态调控中的功能研究

蛋白质的泛素化修饰过程在人体免疫系统的调节中起到了至关重要的作用。与磷酸化修饰类似，泛素化修饰也是一种可逆的共价修饰过程，可以调节被修饰蛋白的稳定性、功能活性状态以及细胞内定位等情况。

泛素蛋白是由76个氨基酸残基组成的非常保守的多肽，它可以在一系列酶促反应的催化下，与细胞内靶蛋白上的一个或多个赖氨酸残基发生共价连接。这些相互连接的多泛素蛋白链（polyubiquitinchain）可以进一步调节靶蛋白的功能和稳定性。%0D%0A%0D%0A研究发现，如果多泛素蛋白链与被修饰蛋白上的第48位赖氨酸残基相连，就会导致靶蛋白被送入蛋白酶体进行降解；而如果与被修饰蛋白上其他位点如第63位赖氨酸残基相连，则靶蛋白就能发挥信号通络功能而不会被降解。

与磷酸化修饰途径一样，泛素化修饰途径也是可逆的，它的去修饰过程是通过去泛素化酶（DUB）实现的，可以将泛素蛋白修饰物去除掉。一旦靶蛋白被泛素化修饰，连接在靶蛋白上的泛素蛋白单体或多聚体就可以被各种泛素蛋白结合结构域（UBD）所识别和结合。

蛋白质泛素化修饰在机体稳态调控中发挥重要作用，泛素连接酶与去泛素化酶主导蛋白质的泛素化与去泛素化修饰平衡。来自中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所的研究人员发现，在骨稳态维持中，泛素连接酶Smurf1及其激活因子CKIP-1、灭活因子SCFFEX15协调控制BMP信号通路的精传导，CKIP-1抑制骨形成，FBXL15促进骨形成，利用成骨细胞特异性siRNA递送系统可以实现靶向沉默CKIP-1表达，促进新骨生成，用于骨质疏松症显示无的免疫毒性，提示CKIP-1可以作为骨质疏松症治疗的潜在靶点。

在细胞增殖调控中，研究人员鉴定了维持PTEN蛋白稳定性的去泛素化酶OTUD3，OTUD3去除PTEN多聚泛素链，阻止其蛋白酶体降解，进而抑制PI3K-Akt信号通路传导，抑制肿瘤发生。这也解释了为什么细胞内PTEN蛋白比较稳定。OTUD3的功能性突变使其失去酶活性或者与PTEN的结合能力，从抑癌作用转换为促癌作用，诱发乳腺癌发生。

这些研究加深了人们对蛋白质泛素化系统的功能理解，为疾病靶向治疗提供了新的科学依据。