体外诊断试剂临床试验样本全流程管理专家共识

国家药品监督管理局制定了一系列体外诊断试剂（IVD）临床试验相关政策及指导原则，对IVD临床试验的科学性与规范性提出了更高的要求，有助于推动我国IVD产业的规范发展，提升临床试验能力。为进一步规范IVD临床试验样本管理，针对试验用样本来源、编号、保存、使用、留存、销毁等全流程关键环节，结合相关指导原则和新政策要求，致众科技股份有限公司蔡从利博士作为专家组成员，与湖北省药物与医疗器械临床评价学会及中国药理学会药物临床试验专业委员会综合领域的专家们共同制定了《体外诊断试剂临床试验样本全流程管理专家共识》，旨在为IVD临床试验研究人员提供参考和指导，为IVD临床试验用样本全流程管理提供操作规范。

近年来，随着生命科学技术的迅猛发展，体外诊断试剂（in vitro diagnostic，IVD）行业逐渐发展壮大，各类创新IVD不断上市并广泛应用于临床。临床试验是IVD性能评价的重要环节，也是IVD注册审批的重要依据。当前，我国IVD注册参照医疗器械管理，但IVD临床试验与注册具有其独特性，具有相对独立的法规要求。IVD临床试验的一个重要特征就是基于临床样本开展试验，整个临床试验过程涉及样本采集、处理、运输、保存、使用、销毁等多个环节，试验样本管理不当势必影响IVD临床试验的科学性与规范性，成为IVD临床试验核查的重要风险点［1, 2］。此外，IVD临床试验所用的临床样本在人类遗传资源与生物安全管理方面也有严格的要求，具有法律合规性方面的风险，亟需加以明确和规范。

国家药品监督管理局根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）［3］，组织制定了《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》并已于2021年9月27日发布实施［4］。该指导原则对IVD临床试验的科学性和规范性提出了更高的要求，规定IVD临床试验应完整记录试验样本的来源、编号、保存、使用、留存、销毁等各环节。鉴于IVD临床试验中样本管理的重要性，临床试验样本来源的多样性以及样本管理过程的复杂性，湖北省药物与医疗器械临床评价学会及中国药理学会药物临床试验专业委员会专家组结合IVD临床试验现状，特制订本共识。本共识适用于参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》进行临床试验的样本管理，以规范临床试验样本全流程的管理。

一

临床试验样本的类型

临床试验样本指任何包含人体生物样本信息的生物物质，包括但不限于血液、尿液、痰液、脑脊液、粪便、阴道分泌物、鼻咽拭子、组织切片、骨髓、羊水、胸腔积液、腹腔积液等［4］。根据临床试验样本的获得方式把样本分为现采集样本、剩余样本和生物样本库样本3种类型。现采集样本指根据临床试验方案要求采集入组受试者的新鲜样本；剩余样本指医疗机构临床常规检测剩余的样本；生物样本库样本指由生物样本库收集保存的样本。不同样本类型在伦理或知情同意的要求、采集方式等方面的管理有所不同。

二

IVD临床试验伦理要求及知情同意

IVD临床试验应当遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理原则和国家涉及人的生物医学研究伦理的相关规范。IVD临床试验方案需考虑临床试验样本的获取、使用及试验结果对受试者的风险，确保临床试验不会将受试者置于不合理的风险之中，临床试验方案应提交伦理委员会审查并获得批准［4, 5, 6, 7］。

（一）现采集样本

对于现采样本，通常需要受试者签署同意参加临床试验的知情同意书，并根据临床试验方案设定的入选标准和排除标准对受试者进行筛选入组，受试者成功入组后根据产品说明书或临床诊疗常规要求进行样本的采集。知情同意书的内容应该符合相关法规的要求，应当注明制定的版本和日期或者修订后的版本和日期［6］。知情同意书应当采用受试者能够理解的语言和文字。知情同意书不应当含有会引起受试者放弃合法权益以及免除医疗器械临床试验机构和主要研究者、申办者应当负责任的内容。受试者为无民事行为能力人或者限制民事行为能力人的，应当依法获得其监护人的书面知情同意。

（二）剩余样本

剩余样本一般为受试者接受临床常规诊疗所剩余的样本；或者受试者前期参加临床研究剩余的样本，为避免临床样本资源的浪费以及再次采样增加受试者的痛苦，可收集受试者的剩余样本用于临床试验。使用受试者剩余样本进行临床试验也应获取受试者的知情同意。以下情形经伦理委员会审查批准后，可以免除签署知情同意书［6］：（1）利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的；（2）生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的；（3）对于其他临床研究的剩余样本，如拟开展的临床试验未超出受试者签署的知情同意范围，可申请免于签署知情同意书。

（三）生物样本库样本

生物样本库的伦理要求可参考《人类生物样本库伦理审查范本》［8］。使用生物样本库样本进行临床试验时，如生物样本库样本和相关数据的保藏和应用研究按照规定获得了相关受试者的知情同意，可申请免于再次签署知情同意书［9］。如果样本库样本的临床用途不在样本入库时知情同意范围以内，应当再次获取受试者签署的知情同意。

三

试验样本与人类遗传资源管理

2019年颁布的《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》及2021年颁布的《中华人民共和国生物安全法》从遗传资源管理的角度对IVD临床试验样本管理提出了具体要求，IVD临床试验应当遵守，主要包括以下两类情形［10, 11］。

（一）人类遗传资源采集审批在中国境内从事的中国人类遗传资源采集活动，包括重要遗传家系、特定地区人类遗传资源和国务院科学技术行政部门规定种类、数量的人类遗传资源的采集活动，在开始前须向中华人民共和国科学技术部提交采集审批申请并得到批准。IVD临床试验在项目启动前，如符合上述要求之一的，应获得科技部采集审批批准后才能开展样本采集活动。临床试验实施过程中，如有方案变更涉及遗传资源采集审批的，应当根据科技部相关要求进行采集审批变更。

（二）人类遗传资源国际合作临床试验备案

IVD临床试验在国内临床试验机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验，不涉及人类遗传资源材料出境的，申办者或合同研究组织等相关方涉及外资背景的，在开展临床试验之前，应完成科技部人类遗传资源国际合作临床试验备案。

四

临床试验样本的来源

（一）临床试验样本的采集临床试验启动之前，医疗机构要制定临床试验样本采集标准操作规程。对于现采集样本，在获得受试者的知情同意后，由临床试验主要研究者授权的医务人员，按照医疗机构临床技术操作规范或全国临床检验操作规程进行样本采集；剩余样本可在医疗机构常规检验剩余样本中根据临床试验方案的入选标准和排除标准进行筛选收集。采集临床试验方案规定的样本后，给予每份样本去标识化的编号，详细记录采集信息。样本的采集信息包含样本实体采集和样本数据采集，相关数据采集可通过实验室信息系统或者医院信息管理系统开展，包括但不限于受试者筛选号、样本性编号、采集时间、样本类型、一般个人信息（姓名汉语拼音缩写、性别、年龄）、临床相关信息和随访资料信息等。编号即入组号，一般由5位数字组成，前2位为中心编号，后3位为流水号，流水号不足3位时往前增加0补足3位，如中心01入组的第一份样本，入组号为01001。对于有不同样本类型的产品，编号还应加上样本类型，根据液体样本编码表，参考列举如下：如BLD（全血）、PLA（血浆）、SER（血清）、URM（尿液）、STL（粪便）、SAL（唾液）等，如有血浆和血清2种样本类型，01号中心入组的第1份血浆样本和第1份血清样本，编号分别为01PLA001和01SER001。

需进行特殊处理或预处理的生物样本，应按照临床试验方案的要求进行处理并记录。样本静置操作，应记录静置时间、放置位置等；离心操作，应记录离心场所、离心机温度、型号、转数、离心开始和结束时间、操作人和复核人等；分装操作，应记录分装人、分装地点、分装时间和分装前后样本编号等信息。用于分离样本的离心机需按照法定要求，到有资质的计量检定机构定期进行检定，检定合格方可使用，确保设备处于良好工作状态。血液样本采集应由培训合格且有采集资质的人员执行。

（二）生物样本库样本的调用

调用生物样本库的样本前，研究者需确认生物样本库中的样本具有临床试验所需的必要的受试者临床背景信息，确认样本收集方式、保存条件、处理方式、冻融情况、剩余样本量满足临床试验需求；确保从样本入库到临床试验开展期间，样本采集、保存、疾病诊断标准、诊断方法等没有发生影响产品临床性能评价的实质性变化［15］。研究者确认样本满足临床试验要求后，临床试验样本管理人员向生物样本库管理人员提出申请，经过生物样本库管理人员的审核批准后方可授权使用。生物样本库管理人员应对保藏的样本及数据信息加强管理和监测，采取安全措施，制定应急预案，确定保藏使用安全［16］。样本使用申请至少应包含以下内容：临床试验方案摘要，所需样本信息、样本类型、数量和规格。IVD临床试验入组样本需要特别关注偏倚的发生，避免出现临床试验科学性方面的问题。

五

临床试验样本转运

临床试验机构内部的样本转运应符合机构内样本转运要求。临床采集样本后，应在规定的时间和条件下转运至检测科室进行保存处理，且时间和温度等条件可溯源。样本外送转运仅在特殊情况下方可进行，需提前在临床试验方案中明确并经伦理委员会批准，如需由中心实验室统一检测的样本或需要第三方确认试验的样本。所有临床试验样本都被视为具有生物危害风险，样本的包装和运输应严格遵循国家关于生物安全相关管理规定，如《高致病性病原微生物菌（毒）种或样本运输管理规定》等，并委托有资质、有条件（如安全防护，冷藏或冷冻）的运输公司进行运输，保证样本和运输人员安全。转运箱应配备具有温度记录的设备，以记录温度原始数据，收件单位在接收样本时必须核对样本的质量和相关文件，如有任何遗漏或损失，应当及时提出，对于含有高致病病原体标本如新冠标本需用UN2814样本转运箱转运。

转运记录包括样本来源、样本目的地、运输和接收日期、运送方式（快递公司、快递单号、直接运送）、样本性编号、样本类型、运输数量、运输条件（如干冰、室内温度等）、接收单位签名、装货清单与实际情况的差异、对样本已存在问题的说明（如接收时记录样本质量误差）、运输实时温度记录等内容。

六

临床试验样本保存

采集完的试验样本实体，由授权的样本管理人员根据临床试验方案或产品说明书规定的样本保存条件进行保存，并实时填写样本保存记录，包括样本编号、样本种类、存储条件、入库时间、存放位置等。样本保存期间应有温度记录仪监控存储环境温度。临床试验样本的保存设备，如-70 ℃超低温冰箱、-20 ℃低温冰箱及4 ℃暂存冰箱应定期进行维护和校准，确保设备处于良好工作状态。用于监控的温度计或温度感应装置需按照法定要求，到有资质的计量检定机构定期进行检定，检定合格方可使用。IVD临床试验样本常见保存方法见表2。

临床试验数据管理，应由专人负责，使用姓名缩写代替受试者姓名，相关研究者签署保密协议或在临床试验方案、说明中明确责任义务，确保信息不传递给非相关人员，避免受试者信息外漏。

七

临床试验样本使用

（一）样本的编盲样本使用前，由编盲人员根据试验需求量，将样本分为2份，并按照样本编盲表对样本进行编盲。编盲可参考如下规则：中心编号+随机编号+试剂类别。（1）中心编号：由2位数字组成，根据临床试验机构确认，编号为01、02、03等；（2）随机编号由3位数字组成，记录于编盲表中；（3）试剂类别分为考核试剂、参比试剂，其中考核试剂由字母“A”表示，参比试剂由字母“B”表示。如入组号为01001的样本，用于考核试剂检测的编盲号为01001-A，用于参比试剂检测的编盲号为01XXX-B，其中编号“001”与“XXX”在编盲表中保持对应关系。样本编盲确保临床试验每一份样本应可溯源至受试者，同时要注意避免同一受试者样本重复编盲［2，5，17］。

（二）样本的分发

编盲人员将编盲完成的样本分别分发给考核试剂检测人员和参比试剂检测人员，并填写样本出库记录或样本分发表。

（三）样本的检测

考核试剂检测人员和参比试剂检测人员分别按照考核试剂和参比试剂的要求对样本进行前处理，如离心、静置、核酸提取等，并实时填写样本处理记录。样本处理完成后按说明书对样本进行质控，质控合格的样本按照考核试剂或参比试剂说明书进行检测，并实时填写样本检测原始记录。需要复测的样本，可在此样本编盲编号前增加字母“R”，如考核试剂编盲号为01001-A的样本需要复测，则复测编号为R01001-A，并实时记录样本复测记录。

（四）样本的揭盲及不一致样本的复核

考核试剂和对比试剂检测完成后，由编盲人员对数据进行揭盲。对于不一致的样本，需要第三方试剂复核的，使用剩余的原始样本按照第三方试剂说明书的要求进行复核检测。复核样本编号为在样本入组号前加字母“F”，如入组号为01001的样本需要用第三方试剂复核，则复核编码为F01001，并实时记录第三方试剂复核记录，具体参见编码规则。

八

临床试验样本销毁与处理

临床试验样本中可能含有致病性病原微生物，为了避免出现泄露、感染造成人员危害，临床试验剩余样本及其衍生物（处理后的样本，如提取的核酸等）在临床试验完成后，应按照国家相关生物安全规定进行无害化处理，并形成样本销毁记录。销毁记录应详细记录样本销毁时间、地点、销毁方式，并由销毁人签字确认。无害化处理方式通常包括高压灭菌、焚烧或由第三方处理机构处理等。

使用样本库样本的试验完成后，剩余样本由研究者向生物样本库提出退库申请，并将剩余样本信息、样本类型、数量、剩余样本量以及样本实物转交给样本库管理人员，由样本库管理人员确认样本销毁或继续保存。

九

临床试验样本管理的记录

临床试验样本全流程管理的记录应真实、完整和可溯源，包括样本采集信息、样本鉴认代码、样本编盲、揭盲及样本出入库、保存、运输、使用等过程记录。记录可采取纸质记录与电子记录等形式，研究者应在进行各项操作时同步完成相应记录。样本全流程管理记录应妥善保管，待项目结题时转交给临床试验机构存档备查。研究者或申办者根据现实需要，可保存项目资料复印件。存档的项目资料，除接受研究者、临床试验机构及各级主管部门核查外，原则上不允许非相关人员随意翻阅及复印。

十

试验样本与生物安全管理

2021年颁布的《中华人民共和国生物安全法》对实验室样本管理的生物安全性方面提出了更高的要求，在开展IVD临床试验时应当严格遵守［11］。临床样本的生物安全按照病原微生物危害程度分为四个等级，不同等级临床样本应在符合要求的实验室开展研究工作。IVD临床试验样本的采集、运输、使用与销毁各环节应当符合病原微生物管理的相关规定，加强生物安全防护。

随着IVD产业的快速发展，临床试验机构承接IVD临床试验的复杂程度也逐渐增加。IVD临床试验样本种类多样、数量繁多，且涉及多个科室间协调，各科室保存样本类型各有不同，保存条件也不尽相同，IVD样本管理不当导致临床试验真实性和合规性问题尤为突出。为确保遵守法规，保证临床试验质量且不损害受试者权益，试验样本全过程规范管理尤为重要。本共识结合法规要求和临床试验实践经验编制而成，供IVD临床试验申办者、临床试验机构、合同研究组织及其他相关人员参考借鉴。