揭开癌细胞长生不死之谜，TPP1和TERT启动子突变，协同延长端粒

众所周知，真核生物细胞的每条染色体末端都包含着一种被称为端粒（Telomere）的结构，它是一段 TTAGGG 高度重复系列与蛋白质组成的复合体。端粒的存在有两个作用：一是保护染色体上的基因编码区并防止它们被破坏。二是作为一个生命时钟，控制着细胞可以分裂的次数。 健康细胞每分裂一次，其端粒就会缩短一点，一旦端粒缩短到一定程度，细胞就会进入衰老状态并死亡。

端粒长度的异常会导致严重的疾病，例如短端粒综合征会导致过早衰和死亡，而癌细胞通常具有更长的端粒，尤其是黑色素瘤细胞，具有惊人的长端粒。

该研究发现， TPP1基因启动子突变，与TERT基因启动子突变共同发生，协同作用，激活TERT表达和活性，从而增强黑色素瘤细胞中的端粒长度维持和永生。

论文的通讯作者 Jonathan Alder 表示， 黑色素瘤和端粒长度维持之间有一些特殊的联系。对于一个黑色素细胞转化为癌细胞来说，大的障碍之一就是让自己长生不死，一旦它能做到这一点，就能通往癌症之路。 

在健康细胞中，端粒（Telomere）会随着细胞分裂而缩短，而细胞中同时也存在着端粒酶（Telomerase），这是一种DNA合成酶， 负责维持干细胞、免疫系统细胞以及胎儿组织、生殖细胞中的端粒长度，保护它们免受损伤。

而端粒酶在大多数细胞中是不活跃的，不过，许多类型的癌细胞能够利用端粒酶基因TERT的突变来激活端粒酶，从而允许癌细胞持续生长和分裂。其中黑色素瘤在这方面尤为突出。 研究显示，大约75%的黑色素瘤中含有TERT基因启动子突变，这种突变能激活端粒酶的产生并增加端粒酶活性。然而，在黑色素细胞中突变TERT基因时，并不会出现像黑色素瘤患者的肿瘤细胞中观察到的那么长的端粒这说明了TRT基因的启动子突变并不是黑色素瘤细胞维持长端粒的全部原因，可能还存在着其他机制协同作用。 Jonathan Alder 实验室的 Pattra Chun-on 博士决心找到黑色素瘤、TERT基因启动子突变和长端粒之间缺失的一环。

在梳理癌症突变数据库时，Jonathan Alder 实验室此前在端粒结合蛋白TPP1中发现了一个区域，该区域经常在黑色素瘤中发生突变。他们发现，TPP1的突变与TERT的突变惊人地相似，TPP1的突变也位于启动子区域，突变后会激活TPP1蛋白的产生。而TPP1长期以来一直被认为可以激活端粒酶活性。Jonathan Alder 表示， 早在十多年前，科学家们就发现了TPP1可以增加试管中的端粒酶的活性，但一直不知道这种情况是否在临床上发生过。 Pattra Chun-on  在细胞中表达TERT突变体和TPP1突变体，这两种突变相互作用，产生了黑色素瘤中所见的独特的长端粒。这表明TPP1就是科学家们一直在寻找的黑色素瘤、TERT基因启动子突变和长端粒之间缺失的一环，而它就一直隐藏在人们的眼皮底下。

这一发现改变了我们对黑色素瘤发病的理解，也为改善黑色素瘤的治疗提供了新的思路。通过确定癌症特有的端粒长度维持系统，也为研究人员提供了新的癌症治疗靶标。