重启生命的进程—胚胎重编程

胚胎发育的特点是细胞分裂快、可塑性强，这些特征与恶性肿瘤细胞相似。胚胎发育和肿瘤发生之间的相似性提供了将肿瘤细胞重编程和/或转分化为癌症干细胞样细胞(CSC)的思路，并且在肿瘤微环境中已实现了肿瘤细胞的胚胎样重编程。本期我们将为大家解读：胚胎发生、和肿瘤发生之间的相似性，以及肿瘤胚胎样重编程的机制。    

01 早期胚胎发育和肿瘤发生的相似性

1892年，法国生物学家Lobstein和Recamier推测肿瘤起源于胚胎的概念。1970 年代，Pierce 博士提出了“癌症，一种发育生物学”理论，并指出肿瘤发生在很大程度上与发育生物学密切相关。

细胞侵袭的相似性Murray MJ和Lessey BA提出，胎盘细胞在植入过程中使用的细胞机制，被癌细胞利用于体内侵入和扩散。整联蛋白和其他细胞粘附分子、细胞外基质、基质金属蛋白酶都参与其中，并受子宫内复杂的内分泌、自分泌和旁分泌环境的调节。

表观遗传调控的相似性胚胎组织和肿瘤组织中DNA甲基转移酶的水平都非常高，且反转录转座子的表达和转座都有所增加，这可能是胚胎发育和肿瘤中都发生了全基因组去甲基化的结果。

基因表达的相似性癌细胞中表达与胚胎细胞中相同的基因组，尤其是参与去程序化、增殖和未分化的基因。例如：Monk M等人发现维持胚胎干细胞功能的OCT4基因也在人类肿瘤组织中表达。Wenzel等人证明在小鼠体内敲除抑癌基因Rb会导致胚胎发育缺陷。

蛋白质谱的相似性一些通常仅在胎儿发育过程中存在的蛋白质也存在于患有某些癌症的成年人中，被称为癌胚蛋白。这些蛋白质已被证明在癌症中发挥重要作用，因此已被用作多种癌症的早期诊断、治疗和预后的常见生物标志物。在患有慢性病毒感染（如乙肝或丙肝病毒）的患者体内，甲胎蛋白（AFP）表达水平会升高，这一变化在血液内即可检测到，AFP现已作为肝脏肿瘤的诊断标志物。糖类抗原125(CA125)是乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的血液生物标志物，并且CA125表达水平的不同可用于区分卵巢肿瘤和子宫内膜肿瘤。

其他生物学行为的相似性 a.代谢特征相似，特定酶及其同工酶的活性在肿瘤细胞中也与早期胚胎细胞中的相似；b.增殖和分化机制相似，肿瘤细胞和胚胎细胞均具有增殖率高的特点；c.免疫逃逸机制相似;d.信号转导通路相似，胚胎发育过程中的Wnt、FGF、Notch等信号通路在肿瘤发展中也起到关键作用。

02 肿瘤的胚胎样生态系统

来自人类胚胎干细胞的间充质祖细胞表现出对淋巴样细胞的免疫抑制特性，部分肿瘤干细胞也可以表现出免疫逃避特性，因此，肿瘤微环境不仅对肿瘤的发生至关重要，而且与胚胎的发生具有相同的机制和效应。尽管胚胎微环境和肿瘤微环境都促进细胞增殖并具有免疫抑制特性，但两者之间的一个重要区别是，胚胎微环境具有控制细胞增殖的机制，而这可能是肿瘤微环境所缺乏的。例如，移植到小鼠胚胎环境中的肿瘤细胞显示出较低的致瘤性，这一现象在斑马鱼模型中也得到验证。这些研究表明，肿瘤微环境中的胚胎样生态系统与胚胎生态系统具有相同的生长促进和免疫抑制特性，但缺乏胚胎发生中的调节机制。

03 非肿瘤细胞的胚胎样重编程

1.肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和内皮细胞

在比较胎儿肝组织和肝细胞癌肿瘤组织的研究中，研究者观察到：胎儿肝脏巨噬细胞表达FOLR2，这一特征也存在于TAMs的一个亚群中。通过单细胞谱系追踪实验揭示FOLR2+巨噬细胞一部分来源于胚胎前体，另一部分来源于骨髓前体。另一项研究发现，卵巢癌肿瘤组织中的TAMs可产生迁移刺激因子MSF，促进肿瘤细胞迁移，而MSF也可由胚胎细胞产生。这些研究揭示了TAMs的胚胎样重编程可影响肿瘤发生发展。PLVAP蛋白影响血管通透性、白细胞迁移和血管生成。研究发现，PLVAP+内皮细胞存在于胎儿肝脏和肝脏肿瘤组织中，但在正常肝脏组织中并不存在。进一步的分析表明，在肝脏肿瘤微环境和健康胎儿肝脏中，典型的DLL4信号通路参与了PLVAP+内皮细胞和FOLR2+巨噬细胞之间的相互作用。这些研究结果提示，PLVAP+内皮细胞可诱导TAMs的胚胎样重编程。

2.肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）

尽管肿瘤微环境中成纤维细胞的胚胎样重编程还未完全明确，但一些在肝纤维化背景下的研究提示CAFs也具有胚胎样重编程的潜能：胎儿成纤维细胞具有明显的伤口愈合特性，并促进肝脏再生过程。同样，产生瘢痕的肌成纤维细胞在肝硬化组织中被发现，但在健康肝脏中没有发现。此外，CAFs是肿瘤间质的主要成分，在乳腺癌患者的成纤维细胞中也发现了产生MSF的细胞群。

04 肿瘤胚胎样重编程的意义

胚胎样重编程的存在可以提供一个靶向肿瘤微环境的机会，例如肝细胞癌的联合免疫疗法(IMbrave150)：抗VEGF药物贝伐珠单抗+抗PDL1药物atezolizumab，正在成为HCC的一线治疗方法。VEGF和PDL1都是癌胚肿瘤微环境的靶成分，这样的药物组合可能在胚胎样重编程中发挥重要作用。儿科肿瘤与胚胎发育有明显的联系。例如，急性淋巴母细胞性白血病是常见的儿童癌症之一，子宫内的基因突变增加了患病率，但这些携带有突变基因的细胞需要经受“二次刺激”，如微环境感染等才会进一步发生癌变。这些结果表明一些儿童癌症在怀孕早期就开始了。因此，对肿瘤微环境的胚胎样重编程有助于抑制恶性肿瘤的发生发展。

结论

肿瘤微环境的胚胎样重编程是一个新兴领域，其在内稳态和再生中的意义仍有待充分研究。鉴于对早期胚胎发育与肿瘤发生之间关系的理解有了更深入的了解，现在我们拥有更好、更广泛的资源来从发育生物学的角度攻击癌症，并为这种破坏性疾病开发下一代预后和治疗方法。