药物洗脱冠脉支架系统注册技术审评报告公开

一、产品概述 （一）产品结构及组成 该产品由药物洗脱支架和快速交换型输送系统组成。药物 洗脱支架由金属支架、底涂层和药物涂层组成；金属支架由 MP35N 钴镍铬钼合金外壳和 Pt10Ir 铂铱合金芯丝制成；底涂层 由Parylene C组成；药物涂层由佐他莫司(Zotarolimus)和BioLinx 聚合物(C10/C19/PVP)构成，药物含量的标称剂量 1.6μg/mm2。环氧乙烷灭菌，一次性使用。货架有效期 3 年。 （二）产品适用范围 该产品适用于符合进行经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA)， 参考血管直径为 2.0mm 至 5.0mm，病变长度≤38mm 的患者扩 大原发性冠状动脉狭窄的血管直径。 （三）型号/规格 

型号/规格划分说明：举例 RONYX40018X RONYX：代表产品的名称 Resolute Onyx 400 代表支架的标称直径为 4.00 mm 18 代表支架的标称长度为 18mmX：代表了快速交换型的输送系统 （四）工作原理 Resolute Onyx 支架预装在输送导管的球囊部分，并使用输 送导管植入冠状动脉病变部位。输送导管球囊用于扩张并植入 支架。支架表面有 BioLinx 聚合物和佐他莫司涂层，预期有助 于减少支架内再狭窄的发生率。该支架预期用作植入器 械。 二、临床前研究概述 （一）产品性能研究

产品性能评价 针对产品各部件性能开展验证，项目包括：支架外径、导 管有效长度和尺寸、支架内径和支架内径增量、支架展开长度 （含标称压力下的缩短幅度等）、支架至标记带间隙和球囊伸 出、顺应性、支柱厚度、抗扭结性、病变通过性和导引导管回 撤、支架完整性、径向疲劳和耐腐蚀、有限元分析、球囊额定 爆破压、纵向支架变形扭曲力、泄压时间、抗拉强度、MRI 兼 容性、支架回缩、支架径向支撑力、轮廓/直径、载药量和均匀 性、浸没和展开、支架固位、输送展开及回撤、远轴标记距离 和交换接头距离、支架表面积比、材料成分、点蚀和缝隙腐蚀 电位、短期涂层完整性、长期涂层耐久性、导管腐蚀、狗骨头、 轮廓效应、球囊疲劳、同时输送双导管的导引导管兼容性、电 偶腐蚀、支架径向强度、冲洗套 管外观、冲洗套管管腔畅通性、 冲洗套管兼容性、冲洗套管管座与管身连接强度。结果表明产品符合设计输入要求。（二）生物相容性 药物洗脱冠脉支架系统包含药物洗脱支架和快速交换型输 送系统两部分，其中药物洗脱支架为植入器械，与循环血液长 期接触；输送系统为外部接入器械，与循环血液短期接触。申 请人按照GB/T 16886系列标准内容对植入器械及外部接入器械 分别进行了生物相容性评价，产品的生物相容性风险可接受， 具体评价项目详见表 3。

（三）灭菌 该产品采用环氧乙烷灭菌，无菌状态提供。申请人提供了 灭菌确认报告，证明无菌保证水平为 10-6。（四）产品有效期和包装 该产品货架有效期为 3 年。申请人提供了货架有效期验证 报告，包括产品稳定性、包装完整性和运输模拟验证资料。 （五）动物研究 申请人在猪动物模型上对该器械进行了动物研究以验证产 品使用性能及安全性，包括 5 天安全性研究、28 天安全性评价、 90 天安全性评价。设立对照组，并开展了相关动物研究。主要 终点包括急性可输送性、血管造影表现、形态分析、组织病理 学以及 SEM 分析。 开展了体内药物释放和体内药代动力学相关研究，研究时 间点 1/2/3/7/14/28/60/90/180 天，测定了实验动物重要组织和脏 器（如支架局部组织、远端心肌组织、肾脏、肝脏、肺脏）中 药物的含量。动物试验结果表明，产品达到预期设计要求。三、临床评价概述 该产品采用临床试验路径进行临床评价。申请人提交多个 临床试验数据。 （一）随机对照试验 临床试验目的是以同厂家已上市销售的同类产品（Resolute Integrity，国械注进 20163130682）为对照，评价申报产品用于扩大原发性冠状动脉狭窄直径的临床有效性和安全性。临床试 验采用随机、平行对照、非劣效临床设计。 1. 试验方案 该试验在 17 家临床机构开展，计划入组 585 例患者，实际 完成入组患者 537 例（试验组 262 例/对照组 275 例）。主要评价 指标为定量冠脉血管造影（QCA）测量的术后 9 个月支架内晚 期管腔丢失（LLL）。次要评价指标为即刻成功 （器械成功、 病变成功、手术成功）。 以下次要临床终点在术后 30 天、6 个月、9 个月及 12 个月 进行评价：主要心脏不良事件（MACE），定义为由死亡、心肌 梗死（Q 波或非 Q 波），或通过介入方法或手术方法进行的临床 驱动的靶病变血运重建所构成的复合终点；死亡（心源性及非 心源性死亡）；心肌梗死（所有的心肌梗死及靶血管心肌梗死 （TVMI））；所有的血运重建（包括靶病变血运重建（TLR）、 靶血管血运重建（TVR）及非靶血管血运重建（Non-TVR））；靶血管失败（TVF），定义为由心源性死亡、靶血管心肌梗死或 临床驱动的靶血管血运重建（TVR）构成的复合终点；靶病变 失败 （TLF），定义为由心源性死亡、靶血管心肌梗死或临床驱 动的靶病变血运重建（TLR）构成的复合终点；支架血栓（ST） （采用 ARC 定义）。非劣效界值选取 0.16mm。2. 试验结果 （1）主要评价指标 主要终点分析（按病变）：QCA FAS 集中，试验组的 9 个 月支架内晚期管腔丢失（LLL）均值（±标准差）为 0.21（± 0.39）mm，对照组的 9 个月支架内晚期管腔丢失（LLL）均值 （ ± 标 准 差 ） 为 0.17 （ ± 0.40 ） mm 。 95% 置 信 区 间 为 [-0.04,0.09]mm （p<0.0001）；QCA PP 集中，试验组的主要终 点为 0.20± 0.39mm，对照组的主要终点为 0.17±0.40mm，95% 置信区间为[-0.04, 0.08]mm（p 值<0.0001）。 主要终点分析（按受试者）：QCA FAS 集中，试验组的 9 个月支架内晚期管腔丢失（LLL）均值（±标准差）为 0.21（± 0.38） mm，对照组的 9 个月支架内晚期管腔丢失（LLL）均值 （±标准差）为 0.20（±0.41）mm；95%置信区间为[-0.07，0.08] （p<0.0001，基于非劣效界值 0.16mm）。QCA PP 集中，试验组 的主要终点为 0.20（±0.39）mm，对照组的主要终点为 0.20（± 0.41）mm；95%置信区间为[-0.07，0.07]mm（p<0.0001）。（2）次要评价指标 即刻成功：试验组和对照组的病变成功率、器械成功率、 手术成功率和器械特定的手术成功率分别为 94.0%和 92.7%；93.1%和 92.7%；90.4%和 91.2%；及 89.7%和 91.2%。在 12 个月时，分别评价试验组 vs.对照组的临床终点，结 果如下： 靶病变失败 （TLF）（心源性死亡、靶血管心肌梗死或临床 驱动的 TLR）：6.9%（18/259）vs. 4.7%（13/274），p=0.367。主要心脏不良事件（MACE）（死亡、心肌梗死（Q 波或非 Q 波），或经介入或手术方法进行的临床驱动的靶病变血运重 建：7.3%（19/259）vs. 5.1%（14/274），p=0.376。全因死亡（心源性、非心源性）：心源性死亡：0.0% （0/259） vs. 0.0%（0/274），p=NA；非心源性死亡：0.0%（0/259）vs. 0.4% （1/274），p=1.000。心肌梗死：所有心肌梗死：3.9%（10/259）vs. 1.1%（3/274）， p=0.074；靶血管心肌梗死（TVMI）：3.5%（9/259）vs. 1.1% （3/274），p=0.119；Q 波：0.8%（2/259）vs. 0.4%（1/274），p=0.614；非 Q 波：3.1%（8/259）vs. 0.7%（2/274），p=0.057。临床驱动的血运重建：靶病变血运重建（TLR）：5.0% （13/259）vs. 4.0%（11/274），p=0.726；靶血管血运重建（TVR）：6.6%（17/259）vs. 4.4%（12/274），p=0.358；非靶血管血运重 建（Non-TVR）：2.3%（6/259）vs. 0.4%（1/274），p=0.062。靶血管失败（TVF）（心源性死亡、靶血管心肌梗死或临床 驱动的 TVR）：8.1%（21/259）vs. 5.1%（14/274），p=0.222。支架血栓（根据 ARC 定义）：明确的/很可能的支架血栓：0.8%（2/259）vs. 0.4%（1/274），p=0.614；明确的支架血栓：0.8%（2/259）vs. 0.4%（1/274），p=0.614；很可能的支架血栓：0.0%（0/259）vs. 0.0%（0/274），p=NA；可能的支架血栓：0.0% （0/259）vs. 0.0%（0/274），p=NA。3. 安全性评价指标 试验组与对照组严重不良事件发生率为 26.0% vs. 27.3%， 器械缺陷试验组与对照组各发生两起，两组间无统计学差异。 （二）单组试验 1. 试验方案 该试验在 18 家临床机构开展，入组患者 853 例。主要评价 指标为术后 12 个月时的靶病变失败（TLF）。次要评价为即刻成 功（器械成功、病变成功、手术成功）；以下次要临床终点在术 后 30 天、6 个月、9 个月及 12 个月进行评价：主要心脏不良事 件（MACE），定义为由死亡、心肌梗死（Q 波或非 Q 波），或 通过介入方法或手术方法进行的临床驱动的靶病变血运重建所 构成的复合终点；死亡（心源性及非心源性死亡）；心肌梗死（所 有的心肌梗死及靶血管心肌梗死（TVMI））；所有的血运重建（包 括靶病变血运重建（TLR）、靶血管血运重建（TVR）及非靶血 管血运重建（Non-TVR））；靶血管失败（TVF），定义为由心源性死亡、靶血管心肌梗死或临床驱动的靶血管血运重建（TVR） 构成的复合终点；靶病变失败（TLF），定义为由心源性死亡、 靶血管心肌梗死或临床驱动的靶病变血运重建（TLR）构成的 复合终点；支架血栓（ST）（采用 ARC 定义）。目标值选取 11.9%。 2. 试验结果 （1）主要评价指标 FAS 集中，靶病变失败的发生率为 5.5%[4.2%，7.3%]，显 著低于 11.9%的性能目标值（p<0.0001），因此研究达到了主要 终点。PP 集中，靶病变失败的发生率为 5.1% [3.8%，6.9%]， 低于 11.9%的性能目标值（p<0.0001）。 （2）次要评价指标 即刻成功：试验组和对照组的病变成功率、器械成功率、 手 术 成 功 率 和 器 械 特 定 的 手 术 成 功 率 分 别 为 96.4% （1066/1106）、95.5%（1056/1106）、93.2%（794/852）和 92.3% （786/852）。在 12 个月时，分评临床终点结果如下：主要心脏不良事件（MACE）（死亡、心肌梗死（Q 波或非 Q 波），或临床驱动的通过介入方法或手术方法进行的靶病变血 运重建：6.1%（52/850）。 全因死亡（心源性、非心源性）：0.9%（8/850）；心源性死亡：0.4%（3/850）；非心源性死亡：0.6%（5/850）。心肌梗死（MI）：所有心肌梗死：3.4%（29/850）；靶血管 心肌梗死（