细胞外囊泡对年龄相关疾病的影响——女性生殖系统疾病

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细胞衰老的这种双刃剑效应专门归因于衰老相关的分泌表型（SASP），它可以通过诱导免疫细胞对应激源的募集而有益，并且可以通过诱导衰老信号的传递引起炎症而有害。在这些分泌因子中，细胞外囊泡（EVs），具有脂质双层膜的各种小囊泡，由大多数细胞类型释放，并且已在几乎所有体液中检测到。它们在细胞和器官之间的全向通信表明，它们与年龄相关疾病背景下衰老信号的传递密切相关。通过EV传播可诱导免疫和炎症激活、基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、线粒体和溶酶体系统功能障碍、ROS积累、蛋白质平衡和营养丧失以及靶细胞中的干细胞衰竭。它们的临床应用潜力表明它们可以用于治疗以延长寿命。

女性生殖系统疾病具有患病率高、无症状比例高、不就诊的比例高和得不到合理治疗比例高的特点，导致各种严重并发症和后遗症一女性生殖健康水平直接影响着人口素质。目前，女性生殖系统疾病已经成为全球范围内危害严重的重要传染病之一。女性生殖感染相关因素由于女性生殖道因解剖、生理、性活动、分娩和卫生习惯等多种因素影响，易发生多种感染。

生殖衰老，包括卵巢衰老和子宫衰老，是女性早的系统衰老类型，因为卵巢从出生开始卵泡数量和质量逐渐下降。生殖衰老的不利影响主要影响卵母细胞质量和储备、女性荷尔蒙平衡、能量代谢和病理变化。有证据表明，受精和着床减少以及流产增加发生在卵巢衰老的育龄妇女身上。对年轻和老年非人灵长类动物卵巢的单细胞转录组学分析表明，参与氧化磷酸化和氧化还原酶活性途径的基因在衰老卵母细胞和颗粒细胞中的表达减少，导致氧化损伤和凋亡。补充NAD中间体烟酰胺单核苷酸（NMN）后对老年小鼠卵巢进行的另一项单细胞转录组学分析表明，补充NMN后，ROS消除后线粒体功能显着恢复。两项研究都表明，线粒体功能障碍随着年龄的增长对卵母细胞功能有不利影响。

除了卵巢线粒体功能障碍外，细胞凋亡还通过EV的衰老传播导致不孕和卵巢衰老。已发现通过miR-23a在衰老颗粒细胞中下调X连锁凋亡蛋白抑制剂（XIAP），其激活半胱天冬酶-3并增加颗粒细胞的凋亡。在从老年妇女获得的卵泡液中，还发现外泌体miR-134在靶向Bcl2和IKBKG时可能参与凋亡途径。

在子宫内膜基质细胞中，EV还使用老化和年轻细胞在2D和3D细胞共培养系统中传递衰老表型，这会在怀孕期间失调子宫功能并损害胚胎植入。然而，几乎没有证据表明衰老的EV与女性一生中的子宫衰老密切相关。然而，在复制衰老大鼠的脑脊液和血清中检测到含有炎症小体的EV，具有仅在生殖系统中存在的特定Nik相关激酶。这些炎症小体可以在衰老的女性生殖器官中引发先天免疫反应，然后是大脑。这一结果表明，患有复制性衰老的女性更容易患神经退行性疾病，EV可能是女性衰老的起搏器，将信息从卵巢传递到全身。通过监测这些EV在随着年龄增长而在生殖系统中的货物和途径，我们将能够阐明女性个体衰老传播的轨迹，预测病理变化，并干预与年龄有关的疾病的发生。这些发现表明，为了保持生育能力，我们可以通过与年龄相关的EV控制来提高繁殖率和质量，减少不孕症和生殖异常。