曲妥珠单抗治疗乳腺癌

曲妥珠单抗是抗Her2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，曲妥珠单抗还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。临床上主要用于Her-2过度表达的转移性乳腺癌。单药治疗可用于已接受过一个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；可与紫杉醇联合治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。

乳腺癌辅助治疗临床试验中，连续监测心功能(LVEF)。在BO16348试验中，中位随访时间为12.6个月（观察组12.4个月，曲妥珠单抗治疗1年组12.6个月）；在NSABPB31和NCCTGN9831试验中，中位随访时间AC-T组为7.9年，AC-TH组为8.3年。在NSABPB31和NCCTGN9831中，所有经随机分组且有AC后左心室射血分数评估的患者中，6%的患者在AC方案化疗后因出现心功能不全(AC方案化疗结束时LVEF＜LLN或相对基线值降低≥16%)而没有开始曲妥珠单抗治疗。在NSABPB31和NCCTGN9831中，曲妥珠单抗治疗开始后，曲妥珠单抗+紫杉醇组的新发的剂量限制性心功能不全发生率高于紫杉醇单药组，在BO16348试验中，曲妥珠单抗单药治疗一年时新发的剂量限制性心功能不全发生率高于安慰剂组。AC-TH组与在中位2.0年随访时进行的分析相比，采用左心室射血分数测量的新发心脏功能不全的每例患者发生率仍相似。该分析亦显示左心室功能不全的可逆性，AC-TH组发生有症状的充血性心力衰竭的患者中，64.5%在随访时无症状，90.3%的左心室射血分数完全或部分恢复。

在NSABPB31中，AC-TH组15%（158/1031）的患者在中位8.7年随访时间后，由于心功能不全或LVEF（左室射血分数）下降的临床证据而中断曲妥珠单抗治疗。在BO16348试验（为期一年的曲妥珠单抗治疗）中，在中位12.6个月随访时间后，有2.6%（44/1678例）的患者因心脏毒性停止使用曲妥珠单抗。在试验BCIRG006中，TCH组共2.9%（31/1056）的患者（化疗阶段1.5%，单药治疗阶段1.4%），AC-TH组5.7%（61/1068）的患者（化疗阶段1.5%，单药治疗阶段4.2%）因心脏毒性停用了曲妥珠单抗。在64位接受辅助化疗出现充血性心力衰竭（CHF）的患者中（NSABPB31、NCCTGN9831），1位患者死于心肌病，一例患者猝死，无记录的病因，33例患者在一次随访时正接受心脏药物治疗。在一次随访时，约24%的存活患者恢复至正常左心室射血分数（定义为≥50%），且在继续接受医学治疗时无症状。

曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185HER2抗体，能够与人HER2蛋白结合。HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与其他表皮生长因子受体类似。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%~30%的患者HER2阳性。HER2基因扩增可导致肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2蛋白活化。曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2阳性的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。致癌作用、突变、对生育的损害:未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。

在群体药代动力学模型分析中，采用来自18项I、II和III期试验，接受曲妥珠单抗静脉输注制剂治疗的1582例受试者的合并数据，对曲妥珠单抗的药代动力学进行了评价。采用二室模型，基于来自中央室的平行线性和非线性消除途径描述了曲妥珠单抗的浓度-时间曲线。由于是非线性消除途径，总清除率随着浓度降低而升高。