细胞外囊泡利用衰老进行治疗-通过神疗法靶向衰老

ANEXT安龄生物 | 细胞外囊泡利用衰老进行治疗-通过神疗法靶向衰老

研究和开发针对年龄相关疾病的治疗干预措施，对于缓解全球老龄化社会、严重经济衰退、医疗保健和人道主义挑战是必要的。我们的老龄化人口必须应对与衰老相关的功能障碍的日益增加的威胁，其中死亡率是首要关注和具挑战性的。COVID-19导致高龄患者的院内死亡率明显高于年轻患者，这可能是由于CD26和ACE-2的参与（两种宿主受体显示与衰老显着相关）。在实验动物中，用转基因自杀基因INK-ATTAC抑制细胞衰老可以通过诱导消除p16来延长寿命和健康寿命INK4a-药物治疗后的阳性衰老细胞。使用小分子来治疗衰老细胞的标记物可能会对生活质量和与年龄有关的疾病的负担产生积极影响。因此，人们对开发抗衰老治疗（称为senotherapy）的兴趣日益浓厚。原则上，senotherapy策略可以大致分为两类：senolytic策略（选择性去除衰老细胞的抗衰老策略）和senomorphic策略（通过抑制SASP来阻断衰老表型而不影响细胞死亡的抗衰老策略）。

Senolytic疗法根据凋亡抗性特异性地杀死衰老细胞群，这是细胞衰老的基本标志。使用细胞凋亡诱导药物，几种细胞内存活途径成员已被靶向消除衰老细胞，包括Bcl-2家族成员（包括Bcl-2，Bcl-W和Bcl-XL）、p53/FOXO4/p21通路成员、PI3K/Akt 通路成员、受体酪氨酸激酶、HSP90、HDAC和谷氨酰胺代谢通路成员。

senolyticed-737及其口服生物可利用制剂ABT-263（navitoclax）属于BH3模拟物类，可抑制Bcl-2、Bcl-W、Bcl-XL并通过线粒体依赖性途径启动衰老细胞的凋亡。高效和选择性的Bcl-XL抑制剂A-1155462和A-1331852也被证明具有促凋亡能力，但血液学毒性低于navitoclax。在多次衰老事件中，转录因子FOXO4上调并与细胞核中的p53相互作用，防止细胞凋亡。施用FOXO4肽FOXO4-DRI可以扰乱这种相互作用，并在体外和体内引起p53核排斥和细胞内在细胞凋亡。在具有p53突变的衰老肝癌细胞中，抗抑郁药舍曲林通过抑制DNA复制激酶CDC7和抑制mTOR信号传导发挥选择性促凋亡功能。此外，槲皮素和漆黄素这两种天然类黄酮也被证明在调节多种途径（例如 PI3K/Akt/mTOR 和 NF-κB 途径）中具有致化特性。存在一种经典的酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼加槲皮素（D+ Q）的senolytic混合物，其在消除各种衰老细胞方面得到了很好的研究。D+Q治疗的组合可以通过减少衰老细胞的数量和细胞因子的水平来缓解自然衰老小鼠的身体功能障碍并改善寿命和健康寿命。这种senolytic组合已被证实在糖尿病肾病（NCT02848131）和特发性肺病（NCT02874989）的I期临床试验中有效。在细胞凋亡中，HSP90是一种重要的伴侣蛋白，可诱导蛋白质的稳定和降解，并影响mTOR和NF-κB信号传导。其主要抑制剂17-DMAG是几类延缓早衰小鼠年龄相关病理的senolytics的一部分。HDAC抑制剂panobinostat也被重新用于靶向由于衰老和组蛋白脱乙酰之间的联系而在化疗后积累的持续衰老细胞。谷氨酰胺代谢因其与衰老的关联而受到关注。谷氨酰胺酶1（GLS1）不仅介导谷氨分解，还促进衰老细胞存活，抑制谷氨酰胺可以清除衰老细胞并改善老年小鼠的年龄相关疾病。

在老化的微环境中，衰老细胞可以受到内在免疫监视系统的影响，该系统随着年龄的增长呈现抑制趋势。恢复免疫监视系统的能力或使用修饰的免疫细胞（例如 CAR-T 细胞）可能会成功地从组织中靶向清除衰老细胞。 例如，为了增强NK细胞的细胞毒性活性，已经施用聚肌胞苷-多胞苷酸（polyI：C，一种TLR3配体）来诱导IFN-γ并激活NK细胞受体NKG2D，导致衰老激活的星状细胞的清除和肝纤维化的改善。

Senomorphic疗法通过调节涉及mTOR、p38 MAPK、NF-κB、JAK / STAT、ROCK、糖皮质激素受体和中和抗体的各种生化途径，干扰衰老细胞的促炎性质并使衰老微环境中的SASP过程正常化。

如前所述，几种应激反应信号级联被激活以诱导炎症成分的分泌，包括NF-κB、C / EBPβ及其上游成分。通过有效阻断信号级联或直接抑制SASP组分的活性，可以在老化的微环境中改善衰老的放大结果。mTOR是细胞衰老和SASP过程中关键的上游信号通路之一，可以用雷帕霉素及其类似物（如RAD001）抑制，并且可以呈现senomorphic功能。在正常人成纤维细胞和乳腺细胞中，雷帕霉素可以抑制IL-6分泌，选择性降低IL-1α翻译并降低NF-κB转录活性。在Nrf2KO小鼠和WI-38成纤维细胞中，它还可以通过Nrf2非依赖机制中的Stat3抑制显着降低IL-6和IL-1转录。用SB203580和下一代化合物UR-13756和BIRB796抑制另一种重要的SASP调节途径p38 MAPK途径也被证明可以减少NF-κB转录激活，从而抑制衰老的旁分泌效应。除NF-κB外，JAK/STAT通路还可以通过C/EBPβ激活维持细胞因子的产生。在人类前脂肪细胞，内皮细胞和老年小鼠中，JAK1 / 2抑制剂ruxolitinib减弱SASP相关分泌并减少全身炎症，从而改善代谢功能和身体能力。然而，鉴于不同细胞类型中SASP信号通路的多样性，对任何一个通路的干扰可能不会影响所有成分。

异形的另一种策略是通过直接调节NF-κB结合和活化来实现抗衰老目标。在具有这种策略的senomorphic中，二甲双胍的使用为广泛。二甲双胍是FDA批准的用于T2DM的口服降血糖药物，是第一种在称为TAME（二甲双胍靶向衰老）试验的大型年龄相关疾病临床试验中测试的药物。它可以显着干扰IKK / NF-κB活性并减少NF-κB核易位和激活，以减少独立于AMPK的SASP相关产生。此外，它抑制mTOR活性并调节某些下游细胞效应，以延长多个模型系统的寿命。然而，它在衰老和SASP中的机制尚未明确定义。SASP也可以由一类抗炎类固醇激素糖皮质激素调节。皮质酮和皮质醇通过阻止IL-1α正反馈和抑制NF-κB结合和反式激活，通过糖皮质激素受体有效抑制SASP。虽然减少SASP组分的产生是传统senomorphic处理的一个方面，但SASP的释放过程很少成为干扰的目标。据报道，用CT04和Y27632抑制Rho/Rho激酶不仅可能改变衰老细胞的形态，而且还可能通过ER / Golgi系统的变化影响衰老细胞的分泌。或者，可以通过针对 SASP 因子的特异性中和单克隆抗体来实现更直接的抑制，例如用于IL-1α的MABp1、用于IL-8的ABX-IL-8和用于IL-6的olokizumab。

总的来说，这些策略利用了广泛的细胞途径，表明衰老可以通过多种途径进行调节和控制。然而，其中一些药物实际上是重新利用的抗癌药物，其不良反应不容忽视。此外，通过清除或破坏抑制衰老并不能直接逆转衰老。这些精疗法的疗效仍然有限，无法恢复活力和再生。因此，其他抗衰老疗法迫切需要从衰老的新视角创造性地开发，并能迅速从实验室走到人们身边。