Ponatinib是第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),旨在有效抑制天然BCR-ABL1以及所有单一耐药突变,包括T315I突变。OPTIC是一项2期试验,前瞻性评估三种起始剂量(45、30或15mg)范围内的ponatinib对先前TKI(≥2)耐药或携带T315I突变的慢性期
研究方法
对先前TKI治疗药物高度耐药或者伴有BCR-ABL1 T315I突变的CP-CML患者随机分配接受ponatinib,起始剂量分别为45mg、30mg和15mg,每日1次。在45mg和30mg队列中,当达到BCR-ABL1IS≤1%时剂量减少至15mg。主要终点是在12个月时达到BCR-ABL1IS≤1%;次要终点包括分子生物学缓解和安全性,主要分析观察到的动脉闭塞事件(AOE)发生率。使用Kaplan-Meier方法估计中位缓解时间以及36个月时的总生存(OS)率和无进展生存(PFS)率。
研究结果
共有283例患者参与随机分配(45mg/30mg/15mg:n=94/95/94)。中位年龄为48岁(18-81岁)。总体而言,98%的患者既往接受过≥2次TKI(55%≥3);99%的患者因耐药而停止≥1次先前的治疗;40%的患者存在≥1个基线突变(23%T315I)。在整个队列中,61%的患者对上次TKI治疗获得了完全血液学缓解或相对较差的缓解。截至2022年5月,45mg、30mg和15mg队列中分别有60.2%、39.8%和39.6%的患者在36个月时达到BCR-ABL1IS≤1%。在T315I突变患者中,45mg、30mg和15mg队列中分别有64%(16/25)、25%(5/20)和16%(3/19)的患者在36个月时达到BCR-ABL1IS≤1%,无T315I突变的患者分别为59%(39/66)、44%(32/73)和46%(33/71)。
在45mg和30mg队列中,分别有27%(12/45)和11%(3/27)的患者在达到BCR-ABL1IS≤1%后将方案剂量降至15mg,患者可能会因治疗无反应而重新加量至起始剂量,分别有75%(9/12)和67%(2/3)恢复BCR-ABL1IS≤1%。45mg队列中达到BCR-ABL1IS≤1%的患者在剂量再升后恢复反应的中位缓解时间为4.1个月 ;在30mg队列中无法评估。在T315I突变患者中,45mg和30mg队列中分别有89%(8/9)和67%(2/3)的患者在治疗无反应后剂量再次递增;这些患者中分别有75%(6/8)和50%(1/2)恢复了BCR-ABL1IS≤1%。
常见的≥3级治疗中出现的不良事件(TEAE)是血小板减少(27%)、中性粒细胞减少(18%)、
研究结论
2期OPTIC研究的3年随访结果表明了ponatinib在高度耐药的CP-CML人群中的长期疗效和可控的安全性。与初步分析结果一致,ponatinib起始剂量为45mg/d可获得佳收益风险比,当BCR-ABL1IS≤1%时,剂量可减至15mg。