发现肠道干细胞自我更新维持肠道稳态的调控新机理

肠道稳态失调与肠易激综合征(IBS)有关，IBS是一种慢性功能性胃肠疾病，影响全球约11.2%的人口。然而，目前对肠易激综合征的发病机制知之甚少，阻碍了其治疗。

该研究报道了E3泛素连接酶三基序蛋白27 (TRIM27)在IBS中弱表达，但在炎症性肠病(IBD)中高表达。因此，敲除Trim27在小鼠中引起自发性IBS样症状，包括增加内脏痛觉过敏和异常大便特征，如在IBS患者中观察到的。

TRIM27在机制上稳定β-catenin，从而激活Wnt/β-catenin信号通路，促进肠干细胞(ISC)自我更新。与这些发现一致，Trim27缺陷会破坏类器官的形成，而通过重新引入Trim27或β-catenin可以挽救类器官的形成。此外，Wnt/β-catenin信号激活剂治疗通过促进ISC自我更新来改善IBS症状。综上所述，TRIM27对维持肠道稳态至关重要，这表明靶向TRIM27/Wnt/β-catenin轴可能是IBS的潜在治疗策略。

肠道稳态失调与两种常见的胃肠道疾病有关，即肠易激综合征(IBS)和炎症性肠病(IBD)。IBD包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，通常以器质性肠道病变为特征。越来越多的研究表明，IBD是遗传变异、宿主免疫系统和环境因素之间复杂的相互作用的结果。另一方面，IBS被认为是一种功能性肠道疾病，并分为四种不同的亚型：便秘为主的IBS (IBS-C)，腹泻为主的IBS (IBS-D)，混合排便习惯的IBS (IBS-M)和未分类的IBS (IBS-U)。在这些亚型中，IBS-D似乎是常见的，占IBS病例的37-62%。与IBD相比，IBS在很大程度上是一种被忽视但更常见的胃肠疾病，其症状，如肠道通透性增加和肠道菌群调节异常，与IBD的症状重叠。然而，迄今为止，IBS的病理生理学和潜在的分子机制，特别是遗传易感性仍然知之甚少，这阻碍了该病的准确诊断和合理治疗。肠道稳态主要依赖于肠上皮细胞的不断再生，这是通过肠干细胞(ISC)自我更新和分化之间的严格调节平衡来实现的。肠道免疫系统和肠道菌群也有助于维持肠道稳态。因此，肠上皮屏障、肠道免疫系统或肠道菌群的失调可引起多种肠道疾病。先前的大多数研究主要集中在肠道菌群在肠易激综合征中的调节作用。一项全基因组关联研究表明，肠道菌群与IBS的发展具有遗传相关性，但没有机制意义。然而，涉及IBS发生和发展的特定遗传因素的调节功能和分子机制仍然知之甚少。

泛素化是一种与多种肠道炎症疾病相关的关键翻译后修饰。三基序蛋白（TRIM）构成了 "有趣的新基因"（RING）E3泛素连接酶的大亚家族之一，它介导众多蛋白质底物的泛素化，以调节各种生物过程，包括细胞发育和分化。值得注意的是，TRIM蛋白也参与多个独立于E3泛素连接酶活性的生物过程。它们的E3泛素连接酶活性依赖和E3泛素连接酶活性不依赖的功能障碍都涉及多种疾病，如炎症和感染性疾病。然而，它们在维持肠道稳态中的生理功能和调节机制仍未明确。该研究揭示TRIM27是一个上游调节因子，通过促进Wnt/β-catenin信号依赖的ISC更新来维持肠道稳态，以预防IBS。作者发现，用SKL2001激活Wnt/β-catenin信号可以改善Trim27缺陷诱导的IBS症状，数据表明Trim27是IBS的关键遗传保护因素。总之，该研究的发现揭示了TRIM27在维持肠道稳态中的关键作用，为IBS的发病机制提供了新的见解。