蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的心血管毒性

01研究背景

多发性骨髓瘤是一种以浆细胞恶性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。近年来，随着对疾病认识的加深及新药研发的加快，多发性骨髓瘤的治疗取得了长足进步。目前，以卡非佐米、硼替佐米和伊沙佐米为代表的蛋白酶体抑制剂已成为多发性骨髓瘤治疗的药物之一。然而，蛋白酶体功能对心肌细胞内环境稳态至关重要，多项研究表明，蛋白酶体抑制剂与多种心血管毒性密切相关。

02科研动态

该文章通过对大量文献进行汇总分析，旨在总结多发性骨髓瘤治疗过程中蛋白酶抑制剂相关心血管毒性及其机制。第二临床医学院本科生郑屹为该文章第一作者，心脏科黄杉医生为该文章共同第一作者，刘彤教授为该文章通讯作者。

蛋白酶抑制剂的使用已被证明可导致高血压、肺动脉高压、心力衰竭、心律失常、缺血性心脏病和血栓栓塞等多种心血管并发症，可干扰多发性骨髓瘤患者的系统化治疗，进而影响临床结局，降低患者生存质量，严重者甚至可成为晚期多发性骨髓瘤患者非肿瘤死亡的主要原因之一。因此，使用蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤过程中有必要密切关注心血管毒性。

卡非佐米是一种不可逆蛋白酶体抑制剂，其相关心脏毒性与泛素-蛋白酶体系统有关。泛素-蛋白酶体系统的长期抑制可导致心肌细胞内错误折叠的蛋白积累，影响心肌细胞功能，进而导致心脏毒性。此外，卡非佐米和硼替佐米均被证实可通过诱导细胞凋亡而导致心脏毒性。蛋白酶体抑制剂对内皮型一氧化氮合酶的损害同样可对心脏产生不利影响。

对于存在心血管危险因素的多发性骨髓瘤患者，在治疗开始前有必要采取相应预防措施。既往研究表明，减少蛋白酶体抑制剂的剂量有利于减少其非靶效应对心脏的影响。联合用药展现出了良好的预防作用，相关研究表明二甲双胍可在不抑制蛋白酶体抑制剂功能且不发挥降糖作用的前提下，通过调节自噬及抑制细胞凋亡而发挥心脏保护作用。卡非佐米联合血管紧张素II受体拮抗剂剂同样也被证实有助于保留多发性骨髓瘤患者心脏功能。此外，已有动物实验表明，阿普斯特、芦丁和右雷佐生三种药物可逆转卡非佐米相关心脏毒性，未来仍需进一步前瞻性临床试验来证实相关药物在预防及逆转蛋白酶体抑制剂相关心脏毒性中的作用。

蛋白酶体抑制剂对心肌细胞产生蛋白酶体抑制，可通过多种途径引起心血管毒性，包括高血压、肺动脉高压、心力衰竭、心律失常、缺血性心脏病和血栓栓塞。几种药物已被证实能够预防和逆转蛋白酶体抑制剂相关心血管毒性。